Σύνδρομο Sjogren

Το σύνδρομο Sjogren πήρε το όνομά του από τον Henrik Sjogren, ένα Σουηδό οφθαλμίατρο, που το περιέγραψε πρώτος το 1933. Είναι μια χρόνια, προοδευτική αυτοάνοση πάθηση που χαρακτηρίζεται από λεμφοκυτταρική διήθηση των εξωκρινών αδένων με συνέπεια ξηροστομία και ξηροφθαλμία. Περίπου στο 1/3 των ασθενών εμφανίζει συστηματικές εκδηλώσεις. Ένας μικρός αλλά σημαντικός αριθμός ασθενών είναι πιθανόν να αναπτύξει κακόηθες λέμφωμα. Η ασθένεια μπορεί να εμφανίζεται μόνη της (Πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren) ή σε συνδυασμό με άλλες αυτοάνοσες ρευματικές παθήσεις (Δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren).

Επιδημιολογία

Η ασθένεια έχει επίπτωση κυρίως στις μέσης ηλικίας γυναίκες (30-65 ετών) (αναλογία άνδρες / γυναίκες: 9/1), αν και εμφανίζεται σε όλες τις ηλικίες, συμπεριλαμβανομένης της παιδικής ηλικίας. Η εμφάνιση πρωτοπαθούς συνδρόμου Sjogren γίνεται σε ποσοστό περίπου 0,5 έως 1,0% ενώ το 30% των ασθενών με αυτοάνοσες ρευματικές ασθένειες πάσχει από δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren.

Παθογένεια

Η αιτία του συνδρόμου Sjogren είναι άγνωστη. Τυπικά οι ασθενείς με σύνδρομο Sjogren εμφανίζουν παραγωγή αυτοαντισωμάτων, ιδίως αντιπυρηνικών. Αυτά μπορεί να κατευθύνονται εναντίον του DNA, των ιστονικών και μη ιστονικών πρωτεϊνών του πυρήνα. Επίσης ο ρευματοειδής παράγοντας ανευρίσκεται συχνά στο σάλιο, τα δάκρυα και την κυκλοφορία.

Η παραγωγή αυτοαντισωμάτων φαίνεται πως αντιπροσωπεύει την πολυκλωνική ενεργοποίηση των Β-κυττάρων. Η διέγερση αυτή, πιθανώς να οφείλεται στον ιό Epstein-Barr, ο οποίος ανευρίσκεται συχνά στους σιελογόνους αδένες. Πάντως δεν υπάρχει καμιά άμεση απόδειξη που να ενοχοποιεί τον παραπάνω ιό στην παθογένεια του συνδρόμου Sjogren.

Παθολογοανατομική και Kλινική εικόνα

Το σύνδρομο Sjogren χαρακτηρίζεται από μια έντονη λεμφοκυτταρική διήθηση των σιελογόνων και των δακρυϊκών αδένων. Παρατηρείται προσβολή της πλειοψηφίας των λοβίων, ιδιαιτέρως του κεντρικού τους τμήματος. Τα σαφώς περιγεγραμμένα βλαστικά κέντρα σπανίζουν. Οι διηθήσεις από λεμφοκύτταρα καταστρέφουν τις κυψελίδες και τους πόρους, ενώ οι τελευταίοι συνήθως διατείνονται και γεμίζουν με κυτταρικά υπολείμματα. Οι λεμφοκυτταρικές διηθήσεις των αδένων αποτελούνται κυρίως από Τ-κύτταρα. Στα τελευταία στάδια της νόσου οι αδένες ατροφούν και μπορεί να αντικατασταθούν από υαλινοποιημένο ιστό και ίνωση. Λόγω της απουσίας δακρύων, ο κερατοειδής γίνεται ξηρός και παρουσιάζει ρωγμές, ενώ μπορεί να εξελκωθεί. Η έλλειψη σιέλου προκαλεί ατροφία, φλεγμονή και διάσπαση του στοματικού βλεννογόνου.

Εικόνα 1: Προσβολή σιελογόνου αδένα σε σύνδρομο Sjogren.
α. Αρχικό στάδιο λεμφοκυτταρικής διήθησης σιελογόνου αδένα.	β. Τελικό στάδιο διήθησης. Τα αδενικά λόβια έχουν καταστραφεί και έχουν αντικατασταθεί από λεμφοκύτταρα.

Εικόνα 2: Ξηροστομία και ξηροφθαλμία: Τα βασικά συμπτώματα των ασθενών με σύνδρομο Sjogren.

Εικόνα 3: Το σύνδρομο Sjogren είναι πολυσυστηματική νόσος. Εδώ φαίνεται η συμμετοχή αδενικών και εξωαδενικών περιοχών.

Η συμμετοχή εξωαδενικών περιοχών, όπως των πνευμόνων, της γαστρεντερικής οδού, του ήπατος, των νεφρών, του θυρεοειδούς, είναι επίσης συνήθεις στα πλαίσια της νόσου Sjogren. Το σύνδρομο Sjogren σχετίζεται με μια 40πλάσια αύξηση του κινδύνου για κακόηθες λέμφωμα. Υπάρχουν κάποιοι βάσιμοι λόγοι για να θεωρούμε ότι η κλωνική επέκταση των Β-κυττάρων διαδραματίζει ένα κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία των λεμφοειδών διηθήσεων και μπορεί να εξηγήσει την αυξημένη επίπτωση των κακοήθων λεμφωμάτων που σχετίζονται με αυτή τη διαταραχή.

Διαφορική διάγνωση

Το σύνδρομο Sjogren θα πρέπει να διαφοροδιαγνωστεί από τις εξής καταστάσεις:

• Σαρκοείδωση
• Αμυλοείδωση
• HIV
• Λέμφωμα
• Ψυχογενή αίτια
• Ακτινοβόληση για θεραπευτικούς σκοπούς

Διάγνωση

Το σύνδρομο Sjogren μπορεί να παράγει μια ποικιλία από παράπονα. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα, οι ασθενείς να χρειάζεται να επισκεφθούν διάφορες ιατρικές ειδικότητες, όπως τον οικογενειακό τους γιατρό, τον ρευματολόγο, τον οφθαλμίατρο, τον οδοντίατρο ή τον γναθοχειρουργό. Μετά από ένα λεπτομερές κλινικό ιστορικό και μία πλήρη κλινική εξέταση, οι περισσότερο σημαντικές εξετάσεις για το σύνδρομο Sjogren είναι:

• Δοκιμασία Schirmer: χρησιμοποιείται ένα μικρό κομμάτι ειδικού απορροφητικού χαρτιού (στυπόχαρτο) για να μετρηθεί η παραγωγή δακρύων.
• Εξέταση σε σχισμοειδή λυχνία: ο οφθαλμίατρος θα βάλει μία υγρή χρωστική (το "ροζ της Βεγγάλης") πριν να εξετάσει το μάτι με ένα ειδικό όργανο που ονομάζεται σχισμοειδής λυχνία.
• Μέτρηση της παραγωγής σάλιου: αυτό μπορεί να μετρηθεί με το να φτύσετε σε ένα ειδικό χάρτινο κύπελλο για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα. Περισσότερο εξειδικευμένος έλεγχος περιλαμβάνει το σπινθηρογράφημα των σιελογόνων αδένων ή την ένεση ειδικών χρωστικών (αντίθεσης) μέσα στους σιελογόνους αδένες.
• Εξετάσεις αίματος: αυτές γίνονται για την ανεύρεση των προαναφερθέντων αυτοαντισωμάτων.
• Βιοψία χείλους: ένας από τους μικρούς σιελογόνους αδένες μπορεί να αφαιρεθεί πολύ απλά από το κάτω χείλος, χωρίς την ανάγκη γενικής αναισθησίας. Ο αδένας εξετάζεται κάτω από το μικροσκόπιο για να γίνει ο έλεγχος της διάγνωσης. Συνήθως, αυτό γίνεται μόνο αν η διάγνωση είναι αβέβαιη, βασιζόμενοι σε όλες τις υπόλοιπες εξετάσεις.

Σύνδρομο Sjogren και καθ’ έξιν αποβολές

Το σύνδρομο Sjogren κατά τη διάρκεια της κύησης, όπως έδειξαν μελέτες, σχετίζεται με την εμφάνιση καρδιακού αποκλεισμού και αρρυθμιών στο νεογνό καθώς και με την εμφάνιση περιπτώσεων καθ’ έξιν αποβολών στο πρώτο τρίμηνο της κύησης.

Μηχανισμοί και θεραπευτική προσέγγιση καθ’ έξιν αποβολών επί συνδρόμου Sjogren

Η αυτοανοσία είναι μια ανοσολογική αντίδραση ενάντια στο ίδιο το άτομο. Είναι μια απώλεια της ανοσοανοχής σε ιστό ή όργανο προερχόμενο από το ίδιο το άτομο. Η αυτοάνοση παθολογική διεργασία μπορεί να ξεκινήσει ή να διατηρηθεί από αυτοαντισώματα, ανοσοσυμπλέγματα που περιλαμβάνουν αυτοαντιγόνα και από αυτοαντιδρώντα Τ λευκοκύτταρα. Αν βρεθούν αυτοαντισώματα σε σχέση με μια παθολογική κατάσταση, αυτό σημαίνει ότι αυτά αποτελούν τους παθογενετικούς παράγοντες της νόσου είτε ότι είναι αποτέλεσμα κάποιας προηγηθείσας παθολογικής διεργασίας είτε τέλος, ότι είναι δείκτες του αιτιολογικού παράγοντα χωρίς αυτά τα ίδια να προκαλούν βλάβη, κάτι το οποίο είναι και το πιο συχνό, όπως πιστεύεται.

Η μελέτη των αυτοαντισωμάτων είναι ένας αναπτυσσόμενος τομέας στη μελέτη της κύησης. Αν τα αντισώματα υπάρχουν στον ορό της μητέρας σαν αποτέλεσμα αλλογενούς διέγερσης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, δε θεωρούνται τότε αυτοαντισώματα εκτός και αν υπήρχαν και πριν την κύηση. Δεν υπάρχει κοινή συμφωνία στην επίδραση της κύησης στην παραγωγή αυτοαντισωμάτων. Αν και δεν έχει βρεθεί κάποια σαφής αύξηση στα αυτοαντισώματα κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής κύησης, έχει αναφερθεί αύξηση κάποιων από αυτά σε παθολογικές κυήσεις, τα περισσότερα των οποίων έχουν περιγραφεί σαν αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (ΑΦΑ). Τα ΑΦΑ είναι αντισώματα έναντι των αρνητικά φορτισμένων φωσφολιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης στην συγκυτιοτροφοβλάστη. Ένα από αυτά το οποίο απαντάται συχνά σε άτομα με Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο (ΣΕΛ) αναφέρεται σαν αντιπηκτικό του Λύκου. Έγκυες ασθενείς με αντιπηκτικό του Λύκου παρουσιάζουν ένα σύνδρομο παρόμοιο με αυτό των γυναικών με δευτεροπαθείς αποβολές με λεμφοκυτταροτοξικά αλλοαντισώματα, κατά το ότι παράγουν ψυχρά αντιδραστικά λεμφοκυτταροτοξικά αντισώματα τα οποία μπορούν να απορροφηθούν με HLA-αρνητικές τροφοβλαστικές μεμβράνες. Οι γυναίκες αυτές συνήθως αποβάλλουν μετά την εικοστή εβδομάδα της εγκυμοσύνης.

Οι αντικαρδιολιπίνες είναι ένα άλλο φωσφολιπιδικό αυτοαντίσωμα που απαντάται σε ασθενείς με ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών. Άλλα τέτοια αντισώματα είναι κατά της φωσφατιδυλ-σερίνης, -ινοσιτόλης, -αιθανολαμίνης και –γλυκερόλης. Αντιπυρηνικά αντισώματα έχουν επίσης βρεθεί σε αυτές τις γυναίκες. Έχει επίσης αναφερθεί διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ αντιγόνων φωσφολιπιδικών μεμβρανών και πυρηνικών αντιγόνων.

Διάφορες υποθέσεις έχουν προταθεί για τους πιθανούς μηχανισμούς εμβρυϊκής απώλειας που σχετίζεται με την παρουσία αυτοαντισωμάτων. Οι μηχανισμοί περιλαμβάνουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων, την ελάττωση της ενδογενούς αντιπηκτικής δραστηριότητας, την αυξημένη θρομβωτική και ελαττωμένη ινωδολυτική δραστηριότητα, οδηγώντας τελικά σε πλακουντιακή θρόμβωση και αγγειοσυστολή σαν αποτέλεσμα ανοσοσφαιρινικής δέσμευσης των αιμοπεταλίων.

Πιθανές δράσεις αυτοαντισωμάτων

Αποφρακτική αγγειοπάθεια Έμφρακτα πλακούντα Ανωμαλίες των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων Διέγερση ή/ και συγκόλληση των αιμοπεταλίων Ελάττωση των επιπέδων της ανεξίνης V Διέγερση των μονοκυττάρων και διευκόλυνση του σχηματισμού θρόμβων Αναστολή διεγέρσεως της πρωτεΐνης C Επίδραση στη λειτουργία του πλακούντα

Εκτός από το σύνδρομο Sjogren, μια άλλη πάθηση που έχει συνδεθεί με καθ’ έξιν αποβολές είναι ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ). Και σε αυτήν τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα είναι αυξημένα και φαίνεται ότι είναι υπεύθυνα για τις εμβρυϊκές απώλειες.

Επιπλέον σε ασθενείς με σύνδρομο Sjogren έχουν ανεβρεθεί: ο ρευματοειδής παράγοντας, αυτοαντισώματα ενάντια σε ανοσοσφαιρίνες καθώς και αυτοαντισώματα που κατευθύνονται εναντίον πυρηνικών και κυτταροπλασματικών αντιγόνων (RO/SS-A και LA/SS-B αντίστοιχα).

Άλλοι επιβαρυντικοί παράγοντες που συνδέουν το σύνδρομο Sjogren με τις καθ’ έξιν αποβολές, είναι η έναρξη της νόσου κατά την κύηση, η έναρξη της νόσου πριν τη σύλληψη και η συνυπάρχουσα νεφρική πάθηση.

Διάγνωση

Ιστορικό

Ιστορικό αποβολών, ανεξήγητης εμβρυϊκής απώλειας κυρίως κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, πρώιμη έναρξη προεκλαμψίας ή βαριά προεκλαμψία, ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξη του εμβρύου (IUGR), ιστορικό φλεβικής ή αρτηριακής θρομβώσεως, ύπαρξη νόσου του συνδετικού ιστού, παρατεταμένες παράμετροι στον έλεγχο πηκτικότητας, ψευδώς αρνητικές ορολογικές δοκιμασίες για σύφιλη ή ύπαρξη αυτοαντισωμάτων οδηγούν στον έλεγχο για σύνδρομο Sjogren.

Εργαστηριακός έλεγχος

Ο εργαστηριακός έλεγχος πρέπει να περιλαμβάνει έλεγχο για το αντιπηκτικό του Λύκου, για αντισώματα (IgG και IgM) έναντι στις καρδιολιπίνες και έναντι στις φωσφατιδυλ-σερίνη, -αιθανολαμίνη, -ινοσιτόλη και φωσφατιδικό οξύ, έλεγχο για αντιπυρηνικά, αντιDNA και αντιRNA αντισώματα, έλεγχο για ρευματοειδή παράγοντα, για C3 και C4 και για ανοσοσφαιρίνες ορού (IgM IgA IgG).

Αντιμετώπιση

Η θεραπευτική αντιμετώπιση περιλαμβάνει ασπιρίνη χαμηλής δόσεως, ηπαρίνη και πρεδνιζολόνη. Η πρεδνιζολόνη αυξάνει τον κίνδυνο πρόωρου τοκετού και αύξησης της αρτηριακής πίεσης κατά την κύηση ενώ σε συνδυασμό με ηπαρίνη αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο καταγμάτων. Γι’ αυτό και οι προτιμότεροι μηχανισμοί είναι ασπιρίνη με ηπαρίνη και ασπιρίνη με πρεδνιζολόνη. Ο πρώτος φαίνεται να έχει τα καλύτερα αποτελέσματα με τις μικρότερες παρενέργειες.

Πρόσφατα έχει χρησιμοποιηθεί ενδοφλέβια έγχυση ανοσοσφαιρίνης σε υψηλές δόσεις (500 mg ανά χιλιόγραμμο βάρους σώματος) με καλά αποτελέσματα. Η δράση της θεωρείται ότι είναι αποτέλεσμα παθητικής μεταφοράς δεσμευτικών αντισωμάτων, ενίσχυσης της λειτουργίας των Β-λεμφοκυττάρων, δέσμευσης των Fc-υποδοχέων, ή/ και καταστολής της ενεργοποίησης των παραγόντων του συμπληρώματος. Τα περιφερικά φυσικά κυτταροκτόνα κύτταρα (NK κύτταρα) ελαττώνονται, επίσης, σημαντικά μετά από χορήγηση ανοσοσφαιρίνης. Διπλές τυφλές μελέτες, οι οποίες να δίνουν σαφή απάντηση για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας αυτής, πάντως, δεν υπάρχουν, χωρίς αυτό βεβαίως να αναιρεί τα ευεργετικά αποτελέσματα που έχουν παρατηρηθεί ως τώρα.

Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Αρεταίειο Νοσοκομείο
Διευθυντής: Καθηγητής Γ. Κ. Κρεατσάς
Συντονιστής : Σπ. Δενδρινός, Αναπληρωτής Καθηγητής

http://panacea.med.uoa.gr

.