Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών

To σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PolyCystic Ovarian Syndrome – PCOS) είναι η πιο συχνή ανωμαλία της λειτουργίας των ωοθηκών και η πιο συχνή ενδοκρινοπάθεια στις γυναίκες. Η ακριβής συχνότητα του PCOS, παρ’ όλο που είναι γενικώς παραδεκτό ότι είναι μεγάλη, δεν μπορεί να υπολογιστεί γιατί δεν έχει ακόμα δοθεί ο ορισμός του συνδρόμου, ούτε έχουν καθοριστεί με ακρίβεια τα όριά του. Η έλλειψη κοινώς αποδεκτού προσδιορισμού του συνδρόμου συντελεί στη σύγχυση που υπάρχει και στα πολλά αντιφατικά αποτελέσματα των μελετών που γίνονται για το σύνδρομο αυτό.

Σήμερα θεωρούμε ότι το PCOS χαρακτηρίζεται από σειρά συμπτωμάτων και ευρημάτων, στα οποία περιλαμβάνονται: η πολυκυστική εμφάνιση των ωοθηκών, η αραιομηνόρροια, η χρόνια ανωοθυλακιορρηξία (αφού έχουν αποκλεισθεί δευτερογενείς αιτίες, όπως η όψιμη υπερπλασία των επινεφριδίων, η υπερπρολακτιναιμία, το σύνδρομο Cushing και νεοπλασίες που εκκρίνουν ανδρογόνα), οι αυξημένες τιμές της LH, σε συνδυασμό με τις δυσανάλογα χαμηλές τιμές της FSH, η υπερανδρογοναιμία και η υπερινσουλιναιμία. Η παρουσία πολυκυστικών ωοθηκών υπερηχογραφικά είναι σημαντικό εύρημα, αλλά όχι παθογνωμονικό.

 Εικόνα 1: Εικόνα μεγάλων, στιλπνών ωοθηκών της πρώτης εποχής του PCOS

Από διαγνωστικής πλευράς, διακρίνουμε τέσσερις φάσεις στην ιστορία του συνδρόμου:

• Η πρώτη ακολούθησε επί μία 25ετία την αρχική περιγραφή του συνδρόμου, το 1935, από τους Stein και Leventhal. Την περίοδο αυτή, το σύνδρομο έφερε την ονομασία των συγγραφέων που το περιέγραψαν και η διάγνωσή του στηριζόταν στην κλινική τριάδα: α) της αμηνόρροιας, β) της υπερτρίχωσης και γ) της παχυσαρκίας και στην ανεύρεση πολύ διογκωμένων ωοθηκών (εικόνα 1)
• Η δεύτερη φάση σημειώθηκε τις δεκαετίες ’60 και ’70 κατά τις οποίες η ραδιοανοσολογικές μετρήσεις των ορμονών επέτρεψαν την έρευνα και διαπίστωση των ορμονολογικών διαταραχών του συνδρόμου. Συγχρόνως, με τη λαπαροσκόπηση και τη βιοψία των ωοθηκών, διαπιστώθηκε ότι το σύνδρομο δεν ήταν σπάνιο και ότι το φάσμα των κλινικών, μορφολογικών και βιολογικών εκδηλώσεων ήταν πολύ πιο ευρύ απ’ ότι αρχικά πιστευόταν. Έτσι, η αρχική ονομασία του συνδρόμου εγκαταλείφθηκε και το σύνδρομο μετονομάστηκε σε σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS). Η διάγνωση την εποχή αυτή, στηριζόταν στα εξής: α) βεβαιωμένα μακροσκοπικά ή ιστολογικά πολυκυστικές ωοθήκες και αύξηση του πάχους της θήκης των ωοθυλακίων (εικόνα 2). β) η δυσανάλογη έκκριση των γοναδοτροπινών, δηλαδή αύξηση του λόγου LH/ FSH, γ) η υπερανδρογοναιμία και δ) η υπεροιστρογοναιμία. Μελέτες και στατιστικές όμως έδειξαν, ότι κανένα κλινικό ή ορμονικό στοιχείο από όσα θεωρούνται ότι χαρακτηρίζουν το σύνδρομο δεν είναι σταθερό, ούτε ως προς την παρουσία ούτε ως προς την έκταση με την οποία εμφανίζεται και ότι υπάρχει ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων και ορμονικής λειτουργίας, που σε ορισμένα άτομα βρίσκεται φυσιολογική.

    

Εικόνα 2: τυπικές εικόνες ωοθηκών στο PCOS, με λαπαροσκόπηση

• Η τρίτη φάση της διάγνωσης του συνδρόμου άρχισε τη δεκαετία των ’80 και χαρακτηρίστηκε από την ευρεία χρήση του υπερηχογραφήματος, το οποίο βοήθησε όσο καμία άλλη μέθοδος στη διάγνωση και παρακολούθηση του PCOS. Με το U/S σημειώθηκε σημαντική πρόοδος σε τρία σημεία: 1. Αντικαταστάθηκε η λαπαροσκόπηση από μία μη επεμβατική μέθοδο, 2. Έγινε δυνατή η μελέτη της μορφολογίας των ωοθηκών σε μεγάλο αριθμό ατόμων, ακόμα και σε άτομα στα οποία η λαπαροσκόπηση δεν επιτρεπόταν (όπως υγιείς μάρτυρες και κορίτσια στην ήβη) και 3. Μετέτρεψε σε εξέταση ρουτίνας τη συχνή και εύκολη παρακολούθηση της εξέλιξης του συνδρόμου, πράγμα που ήταν αδύνατο στο παρελθόν. (εικόνα 3)

    

Εικόνα 3: τυπική υπερηχογραφική εικόνα των ωοθηκών στο PCOS. Διακρίνονται τα μικρά θυλάκια με την περιφερική διάταξη, καθώς και η αύξηση του στρώματος

• Η τέταρτη φάση άρχισε το 1990 και συνεχίζεται. Η φάση αυτή χαρακτηρίζεται από τρία γεγονότα: α) τη διαπίστωση της σχέσης της υπερινσουλιναιμίας με την υπερανδρογοναιμία, ιδιαίτερα στα παχύσαρκα άτομα, β) τη διευκρίνιση του ρόλου και άλλων αυξητικών παραγόντων και κυτταροκινών στην παθογένεια του συνδρόμου και γ) το ενδιαφέρον για τη μελέτη των γενετικών χαρακτηριστικών και της γονιδιακής ταυτότητας των ασθενών. Γενικά, στην τελευταία φάση της έρευνας για την παθογένεια του PCOS, η προσπάθεια στρέφεται στη διαλεύκανση σε μοριακό και γονιδιακό επίπεδο, του είδους και της αιτιολογίας των ανωμαλιών που παρατηρούνται στο σύνδρομο αυτό.

Στοιχεία φυσιολογίας

Προτού αναφερθούμε στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου, κρίνουμε απαραίτητη μια μικρή αναφορά στη φυσιολογία της ωοθηκικής λειτουργίας.

Η αναπαραγωγική λειτουργία του θήλεος ρυθμίζεται διαμέσου ορισμένων πυρήνων του υποθαλάμου. Νευρικά κύτταρα στον υποθάλαμο παράγουν και προωθούν προς τα πυλαία αιμοφόρα αγγεία, ειδικά πολυπεπτίδια που δρουν στον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης, προκειμένου να απελευθερώσουν γοναδοτροπίνες. Αυτές οι ορμόνες με τη σειρά τους, διεγείρουν την έκκριση ορμονών της ωοθήκης (οιστρογόνα, προγεστερόνη).

Εικόνα 4: Σχηματική απεικόνιση της δομής της ωοθήκης, όπου φαίνονται τα διάφορα στάδια της ανάπτυξης του ωοθυλακίου και του ωχρού σωματίου (από 25μm – 20mm)  

Το αναπτυσσόμενο ωοθυλάκιο παράγει οιστρογόνα και το ωχρό σωμάτιο παράγει οιστρογόνα και προγεστερόνη. Η κύρια πηγή οιστρογόνων στα ωοθυλάκια είναι τα κοκκιώδη κύτταρα, που κατέχουν και όλα τα αναγκαία ένζυμα για τη μετατροπή της χοληστερόλης σε 17-β-οιστραδιόλη. Η οιστραδιόλη που βρίσκεται στο αίμα παράγεται κυρίως από τα κύτταρα της έσω θήκης του ωοθυλακίου. Η οιστραδιόλη μετατρέπεται γρήγορα σε οιστρόνη, η οποία μεταβολίζεται περαιτέρω, πιθανόν στο ήπαρ, σε οιστριόλη. Η οιστραδιόλη είναι το πιο ισχυρό οιστρογόνο από τις τρεις ενώσεις.

Οι γοναδοτροπίνες της υπόφυσης, δηλαδή η ορμόνη που διεγείρει τα ωοθυλάκια – ωοθυλακιοτρόπος FSH και η ωχρινοποιητική ορμόνη – LH, παράγονται υπό τον έλεγχο μιας και μοναδικής εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών, τη GnRH που απελευθερώνεται από τον υποθάλαμο. Η FSH διεγείρει την αύξηση των ωοθυλακίων της ωοθήκης και τη σύνθεση των οιστρογόνων. Υπογραμμίζεται ότι σε κάθε ιδιαίτερο χρόνο του κύκλου, η ωοθήκη περιέχει ωοθυλάκια σε όλα τα στάδια ανάπτυξης (εικόνα 4).

Η απελευθέρωση της FSH δεν προωθεί το σχηματισμό του ώριμου ωοθυλακίου από ένα αρχέγονο ωοθυλάκιο κατά τη διάρκεια ενός κύκλου, αλλά το αποτέλεσμά της είναι η ωρίμανση των πρωτογενών ή δευτερογενών ωοθυλακίων που ήδη υπάρχουν. Η LH προωθεί την ωοθυλακιορρηξία και το σχηματισμό του ωχρού σωματίου από τη διαφοροποίηση των κοκκιωδών κυττάρων, που παραμένουν στα ωοθυλάκια μετά την αποβολή του ωαρίου.

Η ωοθήκη δρα επίσης άμεσα στην υπόφυση, αλλά και έμμεσα, διαμέσου του υποθαλάμου. Τα οιστρογόνα αναστέλλουν την έκκριση της FSH και διεγείρουν την έκκριση της LH. Η παραγωγή της LH αναστέλλεται από την προγεστερόνη. Ακριβώς πριν από το μισό του κύκλου, η έκκριση των οιστρογόνων φτάνει στην αιχμή και προκαλεί μια σύντομη ανάκαμψη της έκκρισης LH (εικόνα 5). Αυτή η ορμόνη προάγει την ωοθυλακιορρηξία, την ωρίμανση του ωοκυττάρου και το σχηματισμό του ωχρού σωματίου. Καθώς η έκκριση της LH αναστέλλεται από την προγεστερόνη, η οποία παράγεται από το ωχρό σωμάτιο, αυτή η δομή αποστερείται γρήγορα του ερεθίσματος της LH της υπόφυσης που είναι αναγκαία για τη λειτουργία της, γεγονός που συνεπάγεται τον εκφυλισμό του ωχρού σωματίου. (εικόνα 6)

Εικόνα 5: Τα επίπεδα των ορμονών στο πλάσμα, κατά τη διάρκεια του καταμήνιου κύκλου

Εικόνα 6: Ορμονική ρύθμιση της ανάπτυξης του ωοθυλακίου.

1. Η FSH διεγείρει τη μεγέθυνση των κοκκιωδών κυττάρων και τη σύνθεση οιστραδιόλης (Ε) σε μια μικρή ομάδα πρωτογενών ωοθυλακίων
2. Η τοπική οιστραδιόλη αυξάνει τους δικούς της υποδοχείς, καθώς και τους υποδοχείς της FSH, ενισχύοντας έτσι τη δράση και των δύο ορμονών. Κατά τον τρόπο αυτό, τίθεται σε κίνηση ένας αυτοπροωθούμενος μηχανισμός
3. Αργότερα, η FSH αυξάνει τους υποδοχείς της LH, εγκαινιάζοντας με τον τρόπο αυτό την ευαισθητοποίηση των κοκκιωδών κυττάρων στην LH
4. Η LH διεγείρει τη μεγέθυνση των κυττάρων της θήκης και την παραγωγή ανδρογόνων (Α). Τα ανδρογόνα κατόπιν μετατρέπονται σε οιστραδιόλη από τα κοκκιώδη κύτταρα. Η LH διεγείρει επίσης την παραγωγή προγεστερόνης (Ρ) από τα κοκκιώδη κύτταρα και επαυξάνει τις επιδράσεις της FSH, ανυψώνοντας τα επίπεδα του κυκλικού ΑΜΡ
5. Αποτέλεσμα της συνέργειας των κοκκιωδών κυττάρων και των κυττάρων της θήκης, είναι το γεγονός ότι το κυρίαρχο ωοθυλάκιο αποκτά μεγάλη ικανότητα έκκρισης οιστραδιόλης
6. Η αυξανόμενη οιστραδιόλη, μαζί με την ενδυνάμωση από την προγεστερόνη, ασκεί θετική ανάδραση στην υπόφυση και τον υποθάλαμο και προκαλεί το προ-ωοθυλακιορρηκτικό κύμα της LH και της FSH

Παθογένεια

Μέχρι σήμερα έχουν προταθεί τέσσερις παθογενετικοί μηχανισμοί, χωρίς κανένας να εξηγεί πλήρως όλες τις εκδηλώσεις του συνδρόμου: 1) ο υποθαλαμικός, 2) ο ωοθηκικός. 3) ο επινεφριδιακός και 4) η υπερινσουλιναιμία. (βλ. σχηματική απεικόνιση των παθογενετικών μηχανισμών, στο τέλος του κεφαλαίου)

1. Υποθαλαμική θεωρία

Η απόδοση των λειτουργικών ανωμαλιών σε υποθαλαμική δυσλειτουργία στηρίχτηκε στη βασική ορμονική ανωμαλία του συνδρόμου, που συνίσταται στην υπερέκκριση της LH, χωρίς σύγχρονη υπερπαραγωγή της FSH. Η υπερέκκριση της LH διεγείρει τα κύτταρα της θήκης, τα οποία υπερπλάσσονται και υπερπαράγουν ανδρογόνα. Η έλλειψη αντίστοιχης αύξησης της FSH προκαλεί μειωμένη σύνθεση αρωματοποιητικού ενζύμου στα κοκκιώδη κύτταρα και ελαττωμένη παραγωγή οιστρογόνων με αποτέλεσμα την αύξηση του λόγου ανδρογόνων / οιστρογόνα, η οποία δεν ευνοεί την εξέλιξη του ωοθυλακίου. Τα εκκριτικά κύματα της LH εμφανίζουν στις περισσότερες περιπτώσεις του συνδρόμου, μεγαλύτερο ύψος και εύρος και είναι συχνότερα.

Η θεωρία αυτή ενισχύεται από την παρατήρηση ότι εάν χορηγηθεί GnRH σε γυναίκες με υπογοναδοτροπική αμηνόρροια υποθαλαμικής αιτιολογίας, σε συχνότερα διαστήματα από όσο χρειάζεται για να προκληθεί ανάπτυξη ωοθυλακίου και ωοθυλακιορρηξία, δημιουργείται υπερηχογραφική εικόνα της ωοθήκης τύπου PCOS.

Η μειωμένη έκκριση FSH αποδίδεται και αυτή στο συχνότερο ρυθμό διέγερσης του γοναδοτρόπου κυττάρου από την GnRH. Υποστηρίχθηκε επίσης ότι αυξημένη έκκριση ή τοπική δράση της ινχιμπίνης θα μπορούσε να εξηγήσει τη μειωμένη έκκριση της FSH (ινχιμπίνη = πρωτεΐνη που παράγεται από τα κοκκιώδη κύτταρα, υπό την επίδραση της FSH και δρα πάνω στα κύτταρα της θήκης, επάγοντας την παραγωγή ανδρογόνων, τα οποία με τη σειρά τους διεγείρουν την παραγωγή ινχιμπίνης από τα κοκκιώδη κύτταρα). Ανεξαρτήτως όμως του μηχανισμού που την προκαλεί, η μικρότερη έκκριση της FSH κατά την -κρίσιμη για την εξέλιξη του ωοθυλακίου- περι- εμμηνορρυσιακή περίοδο, μπορεί να εξηγήσει την αναστολή της εξέλιξης στο στάδιο του δευτερογενούς ωοθυλακίου.

Η ανωμαλία αυτή της FSH θεωρείται από μερικούς ως σημαντικότερη από την υπερέκκριση της LH για την παθογένεια του συνδρόμου. Η άποψη αυτή ενισχύεται από το γεγονός ότι η χορήγηση FSH για την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας σε άτομα με PCOS, αναπληρώνει την έλλειψη της FSH και προκαλεί ανάπτυξη των ωοθυλακίων.

2. Ωοθηκική θεωρία

Ο δεύτερος παθογενετικός μηχανισμός που προτάθηκε, υποστηρίζει ότι η ανωμαλία ξεκινάει από την ωοθήκη και παρασύρει δευτερευόντως τον υποθάλαμο σε δυσλειτουργία, η οποία με τη σειρά της προκαλεί τις λειτουργικές και μορφολογικές ωοθηκικές αλλαγές. Η βλάβη θεωρείται ότι είναι γενετική και αφορά τη στεροειδογενετική και γενικότερα την ορμονοπαραγωγική ικανότητα του ωοθυλακίου (εικόνες 7, 8). Αναλύσεις των στεροειδών που περιέχονται στο ωοθυλακικό υγρό και στον ωοθηκικό ιστό πολυκυστικών ωοθηκών, έδειξαν μη ανιχνεύσιμες ποσότητες οιστρογόνων και σημαντική αύξηση της Δ4-ανδροστενδιόνης. Μελέτες της in vitro βιοσυνθετικής ικανότητας του ωοθηκικού ιστού σε PCOS έδειξαν εξαιρετικά αυξημένη τη σχέση ανδρογόνα : οιστρογόνα (8:1), σε σχέση με εκείνη των φυσιολογικών ωοθηκών (2:1). Μετά από καθετηριασμό των φλεβών της ωοθήκης και των επινεφριδίων, σε ασθενείς με αυξημένα ανδρογόνα, μετρήθηκαν τα ανδρογόνα τους πριν και μετά τη χορήγηση δεξαμεθαζόνης και βρέθηκε ότι η κύρια πηγή παραγωγής αυτών των ανδρογόνων ήταν οι ωοθήκες. Υποστηρίχθηκε λοιπόν, ότι στις πολυκυστικές ωοθήκες, υπάρχει διαταραχή – ελάττωση (ίσως γενετική) της δραστηριότητας του αρωματοποιητικού συστήματος και αποδείχτηκε ότι το αρωματοποιό σύστημα ενεργοποιείται από την FSH. Πράγματι, το 1990 εντοπίστηκε βλάβη στο υπεύθυνο για την παραγωγή των ανδρογόνων κυτόχρωμα Ρ450c17-α και άρρενος τύπου ρύθμιση του ενζύμου αυτού στις γυναίκες με PCOS, πράγμα που έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή των ανδρογόνων. Σήμερα δε, υποστηρίζεται ότι η υπερινσουλιναιμία (που όμως δεν διαπιστώνεται σε όλες τις ασθενείς) προκαλεί αυξημένη ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων, μέσω δράσης στο κυτόχρωμα P450c-17.

Εικόνα 7: Η βιοσύνθεση των οιστρογόνων στις ωοθήκες

Εικόνα 8: Η στεροειδογένεση στα κύτταρα της θήκης, με την επίδραση της LH και η αρωματοποίηση στα κοκκιώδη κύτταρα, με την επίδραση της FSH

3. Επινεφριδιακή θεωρία

Η τρίτη θεωρία υποθέτει ότι η εμφάνιση του συνδρόμου, αποτελεί παράταση και επέκταση χρονικά της αδρεναρχής, προς την ηλικία της ήβης και μετέπειτα. Κατά την αδρεναρχή, περί το 6ο έτος της ηλικίας, παρατηρείται αύξηση της παραγωγής ανδρογόνων από τα επινεφρίδια. Η αύξηση αφορά τη δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA), τη θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA-S) και τη Δ-4-ανδροστενδιόνη (εικόνα 9).

Η παράταση της υπερανδρογοναιμίας κατά την ήβη, προκαλεί στις ωοθηκικές τις ανωμαλίες του PCOS με δύο μηχανισμούς: α) την ανασταλτική επίδραση που έχουν τα ανδρογόνα στην εξέλιξη του ωοθυλακίου και β) τη διεγερτική επίδραση που ασκούν στην έκκριση της LH. Με το διπλό αυτό μηχανισμό δράσης δημιουργούνται οι παθοφυσιολογικές και μορφολογικές ανωμαλίες του συνδρόμου. Ενισχυτικό της θεωρίας αυτής, είναι το γεγονός ότι η υπερανδρογοναιμία εξω-ωοθηκικής προέλευσης, όπως στην περίπτωση της συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων ή αρρενοποιητικών όγκων, δημιουργεί εικόνα συνδρόμου PCOS (εικόνα 10).

Εικόνα 9.Β. Η παραγωγή των δραστικών ανδρογόνων από τους διάφορους ιστούς  

Εικόνα 9.Α. Η βιοσύνθεση των ανδρογόνων στα επινεφρίδια.

  

4. Θεωρία υπερινσουλιναιμίας

Η ιδέα ότι η ινσουλίνη πιθανώς να παίζει ένα ρόλο στην εμφάνιση του συνδρόμου, προήλθε από την εξής παρατήρηση: νεαρές γυναίκες με αντίσταση στην ινσουλίνη και αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία, εμφανίζουν αρρενοποίηση. Ο Taylor ήταν ο πρώτος που υπέθεσε ότι η υπερπαραγωγή της τεστοστερόνης στις γυναίκες με αντίσταση στην ινσουλίνη, πιθανώς να είναι αποτέλεσμα μιας απ’ ευθείας δράσης της υπερινσουλιναιμίας στις ωοθήκες. Δεν είναι γνωστό το αρχικό γεγονός που οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία, όμως έχει βρεθεί ότι η φωσφορυλίωση σερίνης αντί τυροσίνης μετά τη σύνδεση της ινσουλίνης στον υποδοχέα της, οδηγεί σε διακοπή του σήματος που επάγει τις φυσιολογικές δράσεις της ινσουλίνης.

Η υπερινσουλιναιμία που παρατηρείται σε μεγάλο αριθμό ατόμων με σύνδρομο PCOS, παίζει βασικό ρόλο στην παθογένεια του συνδρόμου. Αυτό είναι βέβαιο ότι ισχύει για άτομα υπέρβαρα ή παχύσαρκα, στα οποία παρατηρείται αντοχή στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία. Ιδιαίτερα επιβαρυντικό στοιχείο αποτελεί η ανδροειδής παχυσαρκία, η εντοπιζόμενη στο άνω τμήμα του σώματος.

Πιθανολογείται ότι η ινσουλίνη αυξάνει την παραγωγή και βιοδιαθεσιμότητα των ανδρογόνων με τρεις μηχανισμούς:

α. μειώνει την παραγωγή από το ήπαρ της IGF-BP, της πρωτεΐνης που δεσμεύει τον παράγοντα IGF-1, με αποτέλεσμα να παραμένει στο αίμα προς δράση, μεγαλύτερη ποσότητα IGF-1. Ο IGF-1 αυξάνει τη δράση της LH στα κύτταρα της θήκης και ευνοεί την υπερπαραγωγή των ωοθηκικών ανδρογόνων.

β. μειώνει την παραγωγή από το ήπαρ της SHBG, της πρωτεΐνης που συνδέει την τεστοστερόνη, με αποτέλεσμα να αυξάνει το ποσό της ελεύθερης και δραστικής τεστοστερόνης στο αίμα.

γ. μειώνει, επίσης, τοπικά στο ωοθυλάκιο, την έκφραση της IGF-BP και έτσι ελευθερώνει περισσότερο IGF-1 για να δράσει στο ορμονοπαραγωγό σύστημα της θήκης. Η δράση αυτή θεωρείται ουσιώδης, διότι η σχέση IGF-BP προς IGF-1 παίζει σημαντικό ρόλο στην κανονική ανάπτυξη του ωοθυλακίου, δεδομένου ότι φυσιολογικά, η κανονική στάθμη της IGF-BP δεσμεύει τον IGF-1 και τον εμποδίζει να δημιουργήσει συνθήκες τοπικής υπερανδρογοναιμίας με τη δράση που ασκεί στα κύτταρα της θήκης. Η θεωρία της υπερινσουλιναιμίας επεκτείνεται και στο φαινόμενο της ήβης: κατά την ήβη παρατηρείται φυσιολογική αύξηση της έκκρισης της αυξητικής ορμόνης, του IGF-1 και της ινσουλίνης. Η παράταση αυτής της σχετικής και φυσιολογικής υπερινσουλιναιμίας πέραν της ήβης θεωρείται ότι καταλήγει στη δημιουργία του PCOS με το μηχανισμό που αναφέρθηκε.

Ωστόσο, δεν θα πρέπει να ξεχνάμε ότι η υπερινσουλιναιμία παρατηρείται στο 45% των γυναικών με PCOS, αλλά και στο 25% του γενικού πληθυσμού.

Σχηματική απεικόνιση της παθογένειας του PCOS

  

Γενετικοί παράγοντες

Τόσο η κλινική εμπειρία, όσο και στατιστικές μελέτες έχουν καταδείξει την οικογενειακή κατανομή του PCOS, πράγμα που οδήγησε στη σκέψη ότι το σύνδρομο μπορεί να μεταβιβάζεται με γενετικούς μηχανισμούς. Δεν έχει βρεθεί ο τρόπος κληρονομικής μεταβίβασης, όμως τα περισσότερα στοιχεία στρέφονται προς τη μεταβίβαση του συνδρόμου με αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Σε αυτή την περίπτωση, θα πρέπει να αναζητηθεί και ο ανδρικός φαινότυπος του συνδρόμου, ο οποίος πιθανολογείται ότι αφορά άνδρες με πρώιμη αλωπεκία και ίσως ολιγοσπερμία.

Στην προσπάθεια ανίχνευσης των υπεύθυνων γενετικών παραγόντων, έχουν μελετηθεί τόσο γονίδια που αφορούν τα διάφορα στάδια της στεροειδογένεσης όσο και γονίδια που εμπλέκονται στο μηχανισμό δράσης της ινσουλίνης. Αυτά είναι τα εξής:

• Γονίδιο CYP17: κωδικοποιεί το ένζυμο P450c17-α, το οποίο έχει δράση 17-α-υδροξυλάσης και 17,20 λυάσης. Δεν βρέθηκαν μεταλλάξεις, αλλά το γονίδιο εμφανίζει πολυμορφισμό, γεγονός που δεν αποκλείει τη συμμετοχή του στην παθογένεια του συνδρόμου.
• Γονίδιο CYP11-α: κωδικοποιεί το P450scc, με δράση 20,22 δεσμολάσης. Επίσης δεν έχουν βρεθεί μεταλλάξεις του γονιδίου, όμως ο πολυμορφισμός του γονιδίου που υπάρχει φυσιολογικά, δεν ανευρίσκεται σε γυναίκες με PCOS, με αποτέλεσμα να ενισχύεται η υπόθεση της συμμετοχής του στην παθογένεια του συνδρόμου.
• Άλλα γονίδια που μελετήθηκαν, χωρίς όμως να βρεθεί θετική συσχέτιση με το σύνδρομο, είναι το γονίδιο της 17-β-υδροξυστεροειδικής αφυδρογονάσης, της αρωματάσης, της φολλιστατίνης (σχετίζεται με την ακτιβίνη, η οποία ευοδώνει το σχηματισμό ανδρογόνων), του LH-variant και του υποδοχέα των ανδρογόνων.
• Όσον αφορά τα γονίδια που σχετίζονται με τις δράσεις της ινσουλίνης, αυτά μελετήθηκαν σε ασθενείς με ανωοθυλακιορρηξία και υπερανδρογοναιμία (στις οποίες είχε αποκλειστεί η υπερπλασία των επινεφριδίων και το σύνδρομο Cushing). Δεν βρέθηκαν μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα της ινσουλίνης, όμως στο γονίδιο της ινσουλίνης βρέθηκε ένα αλλήλιο, το class III, το οποίο σχετίζεται θετικά με τα χαρακτηριστικά του PCOS.

Γενικά, τα μέχρι τώρα συμπεράσματα που αφορούν τους γενετικούς μηχανισμούς, συνηγορούν στα εξής: α) το σύνδρομο είναι ολιγογονιδιακό, με αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων, β) υπάρχει σίγουρα γενετική προδιάθεση και γ) παρ’ ότι έχουν εξεταστεί πάνω από 50 γονίδια μέχρι σήμερα, έχει βρεθεί βέβαιη θετική συσχέτιση μόνο με τα γονίδια της ινσουλίνης και του CYP11-α

Κλινική εικόνα - Διάγνωση

Η μεγάλη ποικιλία των κλινικών, ορμονολογικών και μορφολογικών αλλοιώσεων του PCOS, μπορεί να εξηγηθεί εάν δεχτούμε ότι η γενεσιουργός αιτία, όποια και αν είναι, δρα είτε παρατεταμένα ή μόνιμα και έντονα είτε ήπια και παροδικά. Στην πρώτη περίπτωση θα έχουμε την κλασική μορφή, στην οποία όλα τα χαρακτηριστικά, κλινικά και ορμονικά στοιχεία του συνδρόμου υπάρχουν, είναι μόνιμα και συνοδεύονται από την επίσης χαρακτηριστική υπερηχογραφική εικόνα των ωοθηκών. Στη δεύτερη περίπτωση θα έχουμε τις ενδιάμεσες ή ηπιότερες μορφές, στις οποίες η συμπτωματολογία δεν είναι πλήρης, οι κλινικές εκδηλώσεις είναι αβληχρές, δεν υπάρχουν όλα τα ορμονολογικά χαρακτηριστικά και η υπερηχογραφική εικόνα των ωοθηκών δεν είναι μόνιμη.

Κλασική μορφή

Αυτή χαρακτηρίζεται από τα εξής στοιχεία: α) κλινικά, από τις ανωμαλίες του κύκλου, την έλλειψη ωοθυλακιορρηξίας και τα σημεία υπερανδρογοναιμίας, β) ορμονολογικά, από την υπερέκκριση LH, την υπερβολική απάντησή της στη GnRH, τη φυσιολογική έκκριση FSH και την αύξηση των ανδρογόνων του αίματος και γ) παθολογοανατομικά, από τα πολλαπλά, μικρά θυλάκια, τα οποία έχουν κοκκιώδη στιβάδα μικρού πάχους και υπερπλασία της θήκης, είναι διατεταγμένα στην περιφέρεια της ωοθήκης, η οποία έχει άφθονο στρώμα και δίνουν χαρακτηριστική U/S εικόνα.

1. Κλινικά χαρακτηριστικά

Εικόνα 10: έφηβη 14 ετών, με ανάπτυξη μαστών από ηλικίας 10 ετών και τρίχωση του εφηβαίου από ηλικίας 9 ετών, με ήπια υπερτρίχωση και αμηνόρροια. Ο έλεγχος έδειξε PCOS

  

• Διαταραχές εμμηνορρυσίας: η συνηθέστερη κλινική εκδήλωση του συνδρόμου είναι η αραιομηνόρροια (< 8 κύκλοι/ έτος), που εγκαθίσταται τις περισσότερες φορές μετά την εμμηναρχή (πρωτοπαθής αραιομηνόρροια) και μπορεί να μεταπέσει παροδικά ή μόνιμα, σε δευτεροπαθή αμηνόρροια (διάρκεια χωρίς Ε.Ρ.> 6 μηνών, παρατηρείται στο 17-77% των περιπτώσεων). Σε σπάνιες περιπτώσεις, παρατηρείται πρωτοπαθής αμηνόρροια ή λειτουργικές αιμορραγίες (29% των περιπτώσεων). Οι διαταραχές αυτές οφείλονται στην απουσία ή σπάνια εμφάνιση ωοθυλακιορρηξίας.
• Σημεία υπερανδρογοναιμίας: κυρίως εμφανίζεται υπερτρίχωση, της οποίας η ένταση ποικίλει. Τις περισσότερες φορές υπάρχει μέτρια υπερτρίχωση, αλλά μπορεί να είναι σημαντική και σπάνια πολύ έντονη, όπως εκείνη που παρατηρείται στο σύνδρομο της υπερθήκωσης ή των αρρενοποιητικών όγκων. Η υπερτρίχωση προσδιορίζεται από την εμφάνιση τελικών τριχών, με κατανομή ανδρικού τύπου (εικόνα 10). Συνήθως εμφανίζονται τελικές τρίχες στις παρειές, ύπερθεν του στέρνου, γύρω από τη θηλή του μαστού, στο άνω ημιμόριο της κοιλιακής χώρας και στη λευκή γραμμή. Η ποσότητα και η ποιότητα της κατανομής των τριχών στα χέρια και τα πόδια δεν είναι από μόνες τους στοιχεία χρήσιμα για να τεθεί η διάγνωση. Άλλα υπερανδρογοναιμικά σημεία που συνήθως συνοδεύουν την υπερτρίχωση, είναι η ακμή και η σμηγματόρροια που προκαλεί λιπαρότητα του δέρματος και του τριχωτού της κεφαλής.
• Παχυσαρκία: ενώ έχει θεωρηθεί ως σημαντικό χαρακτηριστικό, η παρουσία της ποικίλει και δεν έχει απόλυτη διαγνωστική αξία. Όταν όμως υπάρχει και ιδίως όταν αφορά το άνω τμήμα του κορμού, αποτελεί επιβαρυντικό στοιχείο, διότι συνοδεύεται από αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία (βλ. παρακάτω – σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη).
• Στειρότητα: σχετίζεται με την ανωοθυλακιορρηξία

2. Ορμονικό προφίλ

α. Στο πλάσμα:

• Επίπεδα LH υψηλά και κυμαινόμενα σε πολλαπλές λήψεις, με απουσία αιχμιακής αύξησης
• Φυσιολογικά ή μειωμένα επίπεδα FSH
• Αυξημένη αναλογία LH/ FSH
• Φυσιολογική ή αυξημένη τεστοστερόνη, συνήθως όχι >1ng/ml (υψηλότερα επίπεδα είναι ενδεικτικά της παρουσίας ανδρογονοπαραγωγού όγκου των επινεφριδίων ή των ωοθηκών).
• Ελαττωμένα επίπεδα SHBG
• Αύξηση όλων σχεδόν των ανδρογόνων: αυξημένα κυρίως βρίσκονται η Δ-4 ανδροστενδιόνη, η διυδροτεστοστερόνη, η DHEA και η DHEA-S
• Επίπεδα οιστρόνης αυξημένα – επίπεδα 17-β οιστραδιόλης φυσιολογικά ή ελαττωμένα

β. Στα ούρα:

• 17-κετοστεροειδή (ανδροστερόνη, ετιοχολανολόνη, DHEA, DHEA-S) φυσιολογικά ή αυξημένα (σπανίως >25mg/24h)
• 17-ΟΗ κορτικοστεροειδή φυσιολογικά

Η αύξηση της έκκρισης της LH, η οποία οφείλεται σε συχνότερα ή μεγαλύτερα εκκριτικά κύματα της ορμόνης και θεωρείται δεδομένη, διότι αποτελεί βασικό στοιχείο της παθοφυσιολογίας του συνδρόμου, αντιπροσωπεύεται στο αίμα με την υψηλή συγκέντρωση της ορμόνης. Οι αιμοληψίες όμως μπορεί να τύχει να γίνουν στο μεσοδιάστημα μεταξύ δύο εκκριτικών αιχμών της LH, με αποτέλεσμα να δώσουν χαμηλές τιμές και ψευδή εικόνα της εκκριτικής ικανότητας της ορμόνης.

Επίσης η σχέση LH/ FSH βρίσκεται μεγαλύτερη από 2-3:1, συνεπεία της ελάττωσης της FSH, αλλά η κατά ώσεις έκκριση των γοναδοτροπινών με ναδίρ και ζενίθ (κάνει την απλή μέτρηση να μην είναι αρκετή), καθιστά απαραίτητες τις πολλαπλές μετρήσεις και τις πολύωρες λήψεις αίματος, προκειμένου να είναι έγκυρο το αποτέλεσμα, ενώ υπάρχουν και γυναίκες με παχυσαρκία, δασυτριχισμό και πολυκυστικές ωοθήκες, στις οποίες η σχέση LH/ FSH είναι φυσιολογική (<2)

Για το λόγο αυτό, προτιμάται η δοκιμασία της χορήγησης GnRH, η οποία δείχνει υπερβολική απάντηση της LH, με φυσιολογική διέγερση της FSH και αποκαλύπτει την αυξημένη ευαισθησία του γοναδοτρόπου κυττάρου στη GnRH. H απάντηση αυτή των γοναδοτροπινών στη GnRH είναι χαρακτηριστική του PCOS (εικόνα 11).

Εικόνα 11: Χαρακτηριστική ασύμμετρη απάντηση των γοναδοτροπινών στη GnRH στο PCOS (κέντρο) με υπερβολική αύξηση της LH και φυσιολογική απάντηση της FSH σε σύγκριση με την απάντηση φυσιολογικών γυναικών (αριστερά) και γυναικών με πρωτοπαθή ανεπάρκεια ωοθηκών (δεξιά), στις οποίες παρατηρείται μεγάλη απάντηση και της FSH.

  

Μεγάλος αριθμός μελετών έχει αποδείξει ότι συχνά στο PCOS, κάποιο από τα ανδρογόνα είναι αυξημένο, δεδομένου ότι στο σύνδρομο αυτό είναι παρούσα κάποια διαταραχή στο μεταβολισμό ή την παραγωγή των ανδρογόνων. Η αύξηση της τεστοστερόνης αφορά την ελεύθερη τεστοστερόνη. Η ολική τεστοστερόνη είναι και αυτή αυξημένη, αλλά λόγω της χαμηλής στάθμης της SHBG και της αυξημένης κάθαρσης, οι τιμές στο αίμα δεν αντιπροσωπεύουν επακριβώς την παραγωγή της ορμόνης. Η αύξηση των ανδρογόνων κοινής προέλευσης, όπως η Δ-4 ανδροστενδιόνη, η DHEA και η τεστοστερόνη, οφείλεται κυρίως σε ωοθηκική υπερέκκριση, αλλά επειδή υπάρχει και επινεφριδιακή συμμετοχή, που σε ορισμένες περιπτώσεις είναι έντονη (και σε αυτή βασίζεται η θεωρία περί επινεφριδιακής παθογένειας του συνδρόμου), πρέπει να εξακριβώσουμε την πηγή προέλευσής τους. Η διάκριση της προέλευσης, που έχει και σημασία για τη θεραπεία, γίνεται με διαδοχική καταστολή της λειτουργίας των επινεφριδίων με χορήγηση δεξαμεθαζόνης και των ωοθηκών με χορήγηση αντισυλληπτικών ή GnRH αναλόγων και μέτρηση σε κάθε περίπτωση, των ανδρογόνων που προέρχονται από τον αδένα που δεν έχει κατασταλεί. Τα αυξημένα ανδρογόνα στην κυκλοφορία ευθύνονται για την υπερτρίχωση και τις λοιπές αρρενοποιητικές εκδηλώσεις του συνδρόμου. Άλλη μέθοδος είναι η μέτρηση της DHEA-S, η οποία δίνει απάντηση στο αν τα αυξημένα ανδρογόνα προέρχονται από τα επινεφρίδια ή τις ωοθήκες. Η μέτρηση γίνεται μετά από καθετηριασμό αγγείων των επινεφριδίων, μόνο σε ορισμένα κέντρα και για διαγνωστικά δύσκολες καταστάσεις. Η κλινική πείρα έχει δείξει ότι όταν η τιμή της DHEA-S είναι <500-700μg/dl, η επινεφριδιακή βλάβη αποκλείεται

Η αύξηση των ανδρογόνων έχει ως συνέπεια και την αυξημένη παραγωγή οιστρογόνων στην περιφέρεια, από μετατροπή των ανδρογόνων. Επειδή οι ποσότητες της Δ-4 ανδροστενδιόνης είναι μεγαλύτερες και η μετατροπή της γίνεται σε μεγαλύτερο ποσοστό απ’ ότι της τεστοστερόνης, το οιστρογόνο που παράγεται σε αφθονία στην περιφέρεια είναι η οιστρόνη.

3. Παθολογοανατομικά ευρήματα

Τα αδρά παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά του PCOS είναι:

α. Λαπαροσκοπικά:

• Διογκωμένες ωοθήκες (60%), με λεία, λευκή και στιλπνή εμφάνιση (εικόνα 12)
• Πεπαχυμένος φλοιός (54%)

β. Σε διατομή:

• Απουσία ωχρού σωματίου
• Αυξημένος αριθμός άτρητων, με άντρο ωοθυλακίων
• Αυξημένο στρώμα ή στρωματική υπερθήκωση

Εικόνα 12: Λαπαροσκοπική εμφάνιση πολυκυστικών ωοθηκών

  

Στη διατομή των ωοθηκών παρατηρείται πάχυνση του ινώδους χιτώνα, πολυάριθμα μικρά ωοθυλάκια, κυστικά διευρυμένα που βρίσκονται κοντά στην επιφάνεια. Η έσω θήκη που περιβάλλει τα κυστικά ωοθυλάκια εμφανίζει υπερπλασία των κυττάρων και αυτό αποτελεί το σταθερότερο και χαρακτηριστικότερο παθολογοανατομικό εύρημα του συνδρόμου. Η υπερπλασία αυτή οφείλεται στη διέγερση της LH και συνοδεύεται από υπερέκκριση ανδρογόνων. Το πάχος της κοκκιώδους στιβάδας είναι μικρό. Τα ωοθυλάκια δεν εμφανίζουν εξέλιξη (το μέγεθός τους δεν υπερβαίνει τα 8mm), υφίστανται ατρησία και ενσωματώνονται στο συνδετικό ιστό του στρώματος, το οποίο για το λόγο αυτό, είναι άφθονο. Σε σπάνιες περιπτώσεις, υπάρχει εξέλιξη του ωοθυλακίου μέχρι την ώριμη μορφή και επομένως ωοθυλακιορρηξία.

4. Υπερηχογραφικός έλεγχος

Το PCOS συνοδεύεται από την τυπική υπερηχογραφική εικόνα των ωοθηκών, με την παρουσία πολλαπλών, μικρών, κυστικών σχηματισμών στην περιφέρεια των ωοθηκών (προφανώς ωοθυλακίων), διαμέτρου 2-8mm, αλλά συχνά και μεγαλύτερων, καθώς και με αύξηση του στρώματος (εικόνα 13)

Το διαφοροδιαγνωστικό πρόβλημα που προκύπτει είναι ότι στο 10-25% των φυσιολογικών ωοθυλακιορρηκτικών γυναικών διαπιστώνεται κατά την U/S μελέτη, πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών, ενώ στο 10% περίπου διαγνωσθέντων PCOS, η υπερηχογραφική εικόνα είναι φυσιολογική. Εντούτοις, η παραπάνω χαρακτηριστική εικόνα των ωοθηκών, όταν βρίσκεται σταθερά και μόνιμα σε μία περίοδο αμηνόρροιας ή κατά τη διάρκεια κύκλων με κανονική διάρκεια, χωρίς ένδειξη ανάπτυξης των ωοθυλακίων, μπορεί να θέσει τη διάγνωση, ακόμα και αν δεν υπάρχει το σύνολο των κλινικών εκδηλώσεων και των ορμονικών ανωμαλιών.

Όσον αφορά το ενδομήτριο, αυτό είναι παραγωγικό, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις παρατηρείται κυστική υπερπλασία, από την επίδραση κυρίως της οιστρόνης και λιγότερο της οιστραδιόλης. Τα οιστρογόνα αυτά παράγονται περιφερικά, με την αρωματοποίηση αντίστοιχα της ανδροστενδιόνης και της τεστοστερόνης. Η αδιάκοπη δράση των οιστρογόνων αυξάνει το σχετικό κίνδυνο καρκινώματος του ενδομητρίου και του μαστού.

Εικόνα 13: Υπερηχογραφική εικόνα πολυκυστικών ωοθηκών

Μη κλασική μορφή

Η διάγνωση των μη κλασικών μορφών του συνδρόμου, που είναι και οι συχνότερες, εμφανίζει δυσκολίες. Οι μορφές αυτές εκδηλώνονται με μεγάλη ποικιλία, ένταση και σταθερότητα των ευρημάτων και είναι εκείνες που δημιουργούν τη σύγχυση και την ασυμφωνία ως προς τον ορισμό και την εξέλιξη του συνδρόμου. Είναι επίσης υπεύθυνες, λόγω της ανομοιογένειας των περιπτώσεων, για τα αντιφατικά ευρήματα διαφόρων μελετών.

Στις μορφές αυτές ανήκουν περιπτώσεις με μικρές ανωμαλίες του κύκλου ή με σπάνιες ωοθυλακιορρηξίες ή με παρουσία σε κάποια φάση της εξέλιξης του ωοθυλακίου σε ωριμότερο εξελικτικό στάδιο, με ποικίλου βαθμού κλινική και βιοχημική υπερανδρογοναιμία και με άλλοτε άλλη αύξηση της LH στο αίμα και απάντησή της στη GnRH. Ακόμη, μπορεί να υπάρχει διάφορος συνδυασμός των παραπάνω ευρημάτων. Σταθερό στοιχείο των περιπτώσεων αυτών είναι η U/S εικόνα των πολυμικροθυλακικών ωοθηκών, διότι αλλιώς δεν θα μπορούσε να τεθεί η διάγνωση. Η εικόνα όμως αυτή δεν διατηρείται πάντα διαχρονικά, μπορεί να εμφανίσει εξελικτικά στάδια ωοθυλακίων, αλλά και να μεταπέσει στην αρχική τυπική εικόνα.

Παρ’ ότι, όπως προαναφέρθηκε, η U/S εικόνα μπορεί κατά καιρούς να μην είναι τυπική, εάν επί μεγάλο χρονικό διάστημα εμφανίζονται τα τυπικά στοιχεία του συνδρόμου, δικαιολογείται να τεθεί η διάγνωσή του, με το σκεπτικό ότι υπάρχει το χαρακτηριστικό του στοιχείο, δηλαδή η μη ανάπτυξη των ωοθυλακίων. Ενισχυτικό της διάγνωσης είναι η υπερβολική απάντηση της LH στη GnRH, διότι αποκαλύπτει μεγάλη διέγερση των κυττάρων της θήκης, η οποία αργά ή γρήγορα θα προκαλέσει σε ποικίλο βαθμό τις κλινικο-εργαστηριακές διαταραχές του συνδρόμου.

Το σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη

Η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι η κατάσταση στην οποία μία συγκεκριμένη συγκέντρωση ινσουλίνης, προκαλεί βιολογικό αποτέλεσμα μικρότερο από το αναμενόμενο. Το σύνδρομο έχει οριστεί ως η ανάγκη χορήγησης >100UΙ ινσουλίνης την ημέρα, προκείμενου να διατηρηθούν τα επίπεδα γλυκόζης αίματος φυσιολογικά. Κλινικά, το σύνδρομο αναγνωρίζεται σε ασθενείς που ενώ έχουν κλινικά εμφανή υπεργλυκαιμία, απαντούν με ακατάλληλο τρόπο στις συνήθεις δόσεις ινσουλίνης.

Οι καταστάσεις που συνδέονται με αντίσταση στην ινσουλίνη συνθέτουν ένα ευρύ κλινικό φάσμα και είναι οι εξής: παχυσαρκία, δυσανοχή στη γλυκόζη, διαβήτης, και το σύνδρομο Χ. Αυτές οι διαταραχές σχετίζονται με διάφορες ενδοκρινικές, μεταβολικές και γενετικές ανωμαλίες, ενώ μπορεί επίσης να σχετίζονται με ανοσολογικές διαταραχές.

Υπάρχει μεγάλη κλινική ετερογένεια, η οποία εν μέρει μπορεί να εξηγηθεί σε βιοχημική βάση. Η ινσουλίνη συνδέεται και δρα κυρίως μέσω του υποδοχέα της ινσουλίνης, αλλά και μέσω του υποδοχέα του IGF-1. Η β-υπομονάδα του υποδοχέα της ινσουλίνης είναι μία τυροσινική κινάση που ενεργοποιείται όταν η ινσουλίνη συνδέεται με την α-υπομονάδα. Κατόπιν, η β-υπομονάδα αυτοφωφορυλιώνεται και έτσι ενεργοποιείται το ενδοκυττάριο σήμα μετάδοσης, το οποίο οδηγεί στην έκφραση των δράσεων της ινσουλίνης.

Οι υπεύθυνοι μηχανισμοί για την αντίσταση στην ινσουλίνη, περιλαμβάνουν γενετικές ή πρωτοπαθείς διαταραχές των κυττάρων-στόχων, αυτοαντισώματα εναντίον της ινσουλίνης, καθώς και ταχεία κάθαρση της ινσουλίνης.

Η παχυσαρκία, που είναι και η συχνότερη αιτία αντίστασης στην ινσουλίνη, σχετίζεται με μειωμένο αριθμό υποδοχέων, καθώς και με αποτυχία ενεργοποίησης της τυροσινικής κινάσης (φωσφορυλιώνεται σερίνη αντί της τυροσίνης, οπότε διακόπτεται η ενδοκυττάρια μετάδοση του σήματος). Η αντίσταση στην ινσουλίνη παίζει σημαντικό παθογενετικό ρόλο στη δημιουργία του μεταβολικού συνδρόμου. Το τελευταίο περιλαμβάνει τα εξής : υπερινσουλιναιμία, ΣΔ τύπου ΙΙ ή δυσανοχή στη γλυκόζη, κεντρικού τύπου παχυσαρκία, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία (αύξηση TG, μείωση HDL και μικρά, πυκνά σωμάτια LDL - LDL τύπου B) και υπερπηκτικότητα, που χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor).

Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων (υπάρχει χαρακτηριστική διαταραχή της λειτουργίας των ενδοθηλιακών κυττάρων).

Η ινσουλίνη και οι IGFs είναι σημαντικοί ρυθμιστές της λειτουργίας των ωοθηκών, γι’ αυτό ένας ακόμη μηχανισμός παραγωγής PCOS φαίνεται πως συνδέεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η θήκη της ωοθήκης φαίνεται πως έχει υποδοχείς για τον IGF-1, που διεγείρονται από τα υψηλά επίπεδα της ινσουλίνης που κυκλοφορεί, τα οποία, μαζί με τα υψηλά επίπεδα της LH, προκαλούν μία υπερανταπόκριση της ωοθήκης με έκκριση ανδρογόνων. Το κλινικό χαρακτηριστικό αυτής της ομάδας ασθενών με PCOS είναι η μελανίζουσα ακάνθωση που είναι ο δερματολογικός δείκτης για την αντίσταση στην ινσουλίνη (εικόνα 14).

Η διάγνωση του συνδρόμου βασίζεται στα εξής :

α. Ιστορικό: οικογενειακό ιστορικό μεταβολικού συνδρόμου, ατομικό αναμνηστικό

β. Φυσική εξέταση:

1. Αύξηση αρτηριακής πίεσης
2. Έλεγχος παχυσαρκίας: κεντρική κατανομή του λίπους, ύψος, βάρος, BMI, WHR>0,85
3. Έλεγχος δυσλιπιδαιμίας: πρώιμη εμφάνιση γεροντότοξου, ξανθελάσματα, ξανθώματα
4. Μελανίζουσα ακάνθωση: πρόκειται για υπερχρωστικές πλάκες με καφεοειδές χρώμα και τραχεία υφή, που παρατηρούνται στις πτυχές του σώματος, όπως οι μασχάλες και ο αυχένας (υπάρχει στο 10% των γυναικών με PCOS). Συχνά συνοδεύονται από ακροχορδώνες.

Εικόνα 14: Μελανίζουσα ακάνθωση, υπερμελαγχρωματική, βελούδινη πάχυνση του δέρματος με υπερβολικά βαθιές αύλακες, σε καμπτικές επιφάνειες, σε παχύσαρκους

  

γ. Εργαστηριακά ευρήματα:

• Γλυκόζη ορού νηστείας
• Από του στόματος δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη (OGTT): θεωρείται παθολογικό όταν η γλυκόζη είναι 140-200 mg/dl, 2 ώρες μετά τη χορήγηση 75 g γλυκόζης
• Γλυκοζυλιωμένη Hb
• Ινσουλίνη νηστείας
• Γλυκόζη/ ινσουλίνη νηστείας >4,5
• Ακριβέστερες μέθοδοι: υπερινσουλιναιμική ευγλυκαιμική καθήλωση της γλυκόζης, ευγλυκαιμική CLAMP, Minimal model, HOMA και QUICKI
• Λιπιδαιμικό προφίλ: χοληστερόλη, LDL, HDL, TG
• Ουρικό οξύ συχνά αυξημένο
• Αύξηση PAI -1

Διαφορική διάγνωση

Το σύνδρομο πρέπει να διαχωριστεί από άλλες καταστάσεις υπερανδρογοναιμίας, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν τις ίδιες παθοφυσιολογικές ανωμαλίες και τις ίδιες κλινικές εκδηλώσεις με αυτό. Συγκεκριμένα, η διαφορική διάγνωση θα πρέπει να γίνει από:

1. Τη συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων όψιμης εμφάνισης: Οι όψιμες διαταραχές των ενζύμων της στεροειδογένεσης στα επινεφρίδια δεν είναι πολύ συχνές καταστάσεις. Η πλήρης αναστολή της έκκρισης με δεξαμεθαζόνη και η μέτρηση της DHEA-S, τη διαχωρίζει από το PCOS

2. Την υπερθήκωση:

Το σύνδρομο της υπερθήκωσης χαρακτηρίζεται κλινικά από έντονες υπερανδρογονικές εκδηλώσεις και παθολογοανατομικά, από εστίες ωχρινοποιημένων κυττάρων της θήκης, οι οποίες δεν περιβάλλουν τα θυλάκια, αλλά είναι διάσπαρτες στο στρώμα και συνήθως πλησίον της πύλης των ωοθηκών. Η έκταση της κλινικής και βιολογικής υπερανδρογοναιμίας και κυρίως οι διάσπαρτες εστίες ωχρινοποιημένων κυττάρων, χαρακτηρίζουν το σύνδρομο της υπερθήκωσης. Η διαπίστωση αυτών των εστιών διαχωρίζει την υπερθήκωση από το PCOS, με το οποίο σε πολλά σημεία μοιάζει, ώστε να θεωρείται από πολλούς ως ποικιλία αυτού.

Η υπερτρίχωση στην υπερθήκωση μπορεί να φτάσει σε τέτοιο βαθμό, ώστε η τρίχωση του προσώπου να χρειάζεται συχνό ξύρισμα. Βέβαια δεν εμφανίζεται ούτε εξελίσσεται απότομα, αλλά βαθμιαία, γεγονός που τη διαχωρίζει από τους αρρενοποιητικούς όγκους. Χαρακτηριστική διαφορά από το PCOS είναι ότι η υπερτρίχωση εμφανίζεται σε ώριμες γυναίκες, ακόμα και μετά την εμμηνόπαυση, ενώ η αρρενοποίηση σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να φτάσει μέχρι υπερτροφία της κλειτορίδας, αραίωση των τριχών της κεφαλής και υποχώρηση των τριχών στους κροτάφους. Υπάρχει μεγάλη αύξηση της τεστοστερόνης, σε επίπεδα υψηλότερα απ’ ότι στο PCOS (μερικές φορές φτάνει τις τιμές των αρρενοποιητικών όγκων, δηλαδή >2ng/ml), χωρίς αύξηση της LH ή της απάντησής της στη GnRH. Υπερινσουλιναιμία υπάρχει σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις υπερθήκωσης και θεωρείται ότι αποτελεί το βασικό παράγοντα της υπερανδρογοναιμίας του συνδρόμου, με άμεση ή μέσω του IGF-1 δράση στη στεροειδογένεση των ωχρινοποιημένων κυττάρων της θήκης.

Η μακροσκοπική εικόνα των ωοθηκών ομοιάζει με εκείνη της κλασικής μορφής του συνδρόμου PCOS. Το υπερηχογράφημα δείχνει διογκωμένες ωοθήκες, συμπαγείς σε σύσταση, χωρίς ή με ελάχιστα θυλάκια. Η επιβεβαίωση της διάγνωσης όμως απαιτεί βιοψία των ωοθηκών. Τέλος, όσον αφορά τη θεραπεία της υπερθήκωσης, αυτή είναι προβληματική. Τόσο η χορήγηση αντισυλληπτικών και αντιανδρογόνων για την υπερτρίχωση όσο και η αναστολή με GnRH και η προσπάθεια πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας με κλομιφαίνη ή με γοναδοτροπίνες, σπάνια έχουν αποτέλεσμα.

3. Το σύνδρομο Cushing: οι περιπτώσεις συνδρόμου Cushing συνήθως δεν απευθύνονται στο γυναικολόγο για πρώτη φορά. Ωστόσο, η παρουσία και μόνο της ασθενούς με το χαρακτηριστικό προσωπείο, την παχυσαρκία και τις ραβδώσεις του δέρματος, θα προκαλέσει από την πρώτη στιγμή την υποψία του συνδρόμου

4. Τους αρρενοποιητικούς όγκους των ωοθηκών και των επινεφριδίων: οι αρρενοποιητικοί όγκοι των ωοθηκών και των επινεφριδίων χαρακτηρίζονται από έντονα υπερανδρογονικά κλινικά στοιχεία, τα οποία εμφανίζονται απότομα και εξελίσσονται ραγδαία. Χαρακτηριστικό ορμονικό γνώρισμα των ωοθηκικών αρρενοποιητικών όγκων είναι η μεγάλη έκκριση τεστοστερόνης (>2ng/ml) στο αίμα και των επινεφριδιακών όγκων, η υψηλή στάθμη της DHEA και DHEA-S. Το μέγεθος των νεοπλασμάτων αυτών είναι ήδη μεγάλο όταν εμφανιστούν οι κλινικές εκδηλώσεις και αυτό βοηθά στην εντόπισή τους με το U/S και τις άλλες απεικονιστικές μεθόδους.

5. Άλλες ενδοκρινικές καταστάσεις που θα πρέπει να αποκλειστούν είναι η υπερπρολακτιναιμία (με μέτρηση της προλακτίνης), ψυχολογικοί παράγοντες και οι θυρεοειδοπάθειες (οι στοιχειώδεις εξετάσεις Τ3, Τ4, TSH προς έλεγχο της λειτουργίας του θυρεοειδούς, θα πρέπει να γίνονται πάντα)

6. Διάφορες άλλες καταστάσεις που εκδηλώνονται με δασυτριχισμό:

α. Ωοθηκικά

• Νεοπλασματικά αίτια:
  • Όγκοι του γοναδικού στρώματος
  • Όγκοι εκ γεννητικών κυττάρων
  • Μικτοί όγκοι από το στρώμα και τα γεννητικά κύτταρα
• Μη νεοπλασματικά αίτια:
  • Ιδιοπαθής δασυτριχισμός
  • Σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη

β. Επινεφριδιακά

• Νεοπλασματικά
  • Ca επινεφριδίων
  • Αρρενοποιητικό αδένωμα των επινεφριδίων
• Μη νεοπλασματικά
  • Συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων
  • Σύνδρομο Cushing

γ. Ιατρογενής ή από λήψη ανδρογόνων

• Ανδρογόνα (συνθετικά ανδρογόνα, παρεντερική χορήγηση εστέρων τεστοστερόνης)
• 19-νορπρογεσταγόνα

Αντιμετώπιση

Η αντιμετώπιση του συνδρόμου έχει ως στόχο την αντιμετώπιση των εξής καταστάσεων:

• Διαταραχές του κύκλου
• Ανωοθυλακιορρηξία
• Υπερανδρογοναιμικές εκδηλώσεις
• Πρόληψη του καρκίνου του ενδομητρίου ή των μαστών που μπορεί να προκύψει από τη συνεχή υπεροιστρογοναιμία (για όσο χρόνο η ασθενής δεν επιθυμεί την εγκυμοσύνη)
• Αντίσταση στην ινσουλίνη

Η θεραπεία συνήθως είναι συντηρητική και πολύ σπάνια χειρουργική. Η επιλογή της θεραπείας προσδιορίζεται, ανάλογα με την επιθυμία ή μη τεκνοποίησης, με τα ακόλουθα σχήματα:

Συντηρητική αντιμετώπιση

1. Όταν δεν επιδιώκεται η τεκνοποίηση

α.. Αντισυλληπτικά

Η χορήγηση αντισυλληπτικών χαμηλής δοσολογίας είναι η καλύτερη επιλογή στις γυναίκες που δεν επιθυμούν εγκυμοσύνη. Η ευεργετική τους δράση περιλαμβάνει εμφάνιση περιόδου κατά τακτά διαστήματα, προφύλαξη του ενδομητρίου από ανάπτυξη νεοπλασίας και προστασία της γυναίκας από ανεπιθύμητη εγκυμοσύνη. Η χορήγηση προγεστερινοειδούς, όπως η μεδροξυπρογεστερόνη, για 10-14 ημέρες/ μήνα, εξασφαλίζει την κλινική εμφάνιση περιόδου και βάζει ένα φραγμό στη συνεχή δράση των οιστρογόνων στο ενδομήτριο. Επίσης, με τα αντισυλληπτικά δισκία καταστέλλεται η ενδογενής παραγωγή ανδρογόνων, με καλά αποτελέσματα στο δασυτριχισμό, μετά από μακροχρόνια χορήγηση. Όσον αφορά τη χορήγηση αντισυλληπτικών, χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή, γιατί στις ασθενείς αυτές υπάρχει ήδη αυξημένη προδιάθεση για καρδιαγγειακές νόσους, εξαιτίας της δυσλιπιδαιμίας, της παχυσαρκίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη. Γι’ αυτό το λόγο είναι χρήσιμο, πριν τη χορήγησή τους να ελεγχθούν οι αναστρέψιμοι προδιαθετικοί παράγοντες για καρδιαγγειακή νόσο (υπέρταση, παχυσαρκία, κάπνισμα, καθιστική ζωή)

β. Αντισυλληπτικά που περιέχουν αντιανδρογόνο

Ενδείξεις χορήγησής τους αποτελούν η υπερτρίχωση, η ακμή, η σμηγματόρροια, οι ψυχολογικές και κοινωνικές επιπτώσεις της υπερανδρογοναιμίας. Η χρήση τους οδηγεί τόσο σε κλινική βελτίωση της εικόνας του συνδρόμου όσο και σε πρόληψη των δυσμενών επιπτώσεων. Επιβάλλεται να ελέγχεται η πιθανότητα εγκυμοσύνης πριν τη χορήγησή τους, διότι είναι γνωστές οι αρρενοποιητικές δράσεις τους στο έμβρυο.

Οι πιο γνωστές ομάδες αντιανδρογόνων είναι οι ανταγωνιστές των υποδοχέων των ανδρογόνων (οξεική κυπροτερόνη, σπιρονολακτόνη, φλουταμίδη), οι αναστολείς της 5-α αναγωγάσης (φιναστερίδη), οι αναστολείς της λειτουργίας των ωοθηκών (οξεική κυπροτερόνη, απλά αντισυλληπτικά και GnRH ανάλογα), καθώς και συνδυασμοί των παραπάνω ομάδων, πχ συνδυασμός κυπροτερόνης με φιναστερίδη (καλύτερα αποτελέσματα). Προσοχή στις παρενέργειες κάθε ομάδας, όπως για παράδειγμα είναι η αυξημένη διούρηση, η υπερκαλιαιμία και η ηπατοτοξικότητα που εμφανίζονται στους ανταγωνιστές των υποδοχέων, η θηλεοποίηση των γεννητικών οργάνων των αρσενικών εμβρύων σε περίπτωση χορήγησης φιναστερίδης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Έχουν γίνει πολλές έρευνες για να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα των απλών αντισυλληπτικών και των αντισυλληπτικών που περιέχουν αντιανδρογόνα. Και οι δύο ομάδες έχουν καλά αποτελέσματα όσον αφορά την υπερτρίχωση, τη μείωση των ανδρογόνων, την αύξηση της SHBG, αλλά προκαλούν αύξηση της αντίστασης στην ινσουλίνη, περισσότερο όμως τα σκευάσματα που περιέχουν κυπροτερόνη, γι’ αυτό συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που εμφανίζουν το σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη. Γενικά πάντως, μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε και τις δύο κατηγορίες φαρμάκων, με τα ίδια περίπου αποτελέσματα. Τέλος θα πρέπει να αναφέρουμε ότι και οι δύο κατηγορίες αποτελούν φάρμακα εκλογής για τις ήπιες μορφές του συνδρόμου, συνεκτιμώντας την ηλικία το βαθμό της υπερτρίχωσης, την ύπαρξη παχυσαρκίας και βέβαια, την επιθυμία της ασθενούς.

2. Όταν είναι επιθυμητή η εγκυμοσύνη

Σε περίπτωση επιθυμίας για εγκυμοσύνη, πρέπει να προηγείται αφ’ ενός η ύπαρξη άλλων αιτιών στειρότητας (όπως ενδομητρίωση, απόφραξη των σαλπίγγων, παρασαλπιγγικές και περιωοθηκικές συμφύσεις) με υστεροσαλπιγγογραφία και λαπαροσκόπηση και αφ’ ετέρου μια καλή προετοιμασία. Αυτή αυξάνει την πιθανότητα επίτευξης εγκυμοσύνης και περιλαμβάνει ελάττωση του βάρους σώματος, χορήγηση ευαισθητοποιητών προς την ινσουλίνη και αντισυλληπτικών για 1-6 μήνες.

Τα φάρμακα που στοχεύουν στην επίτευξη ωοθυλακιορρηξίας είναι η κιτρική κλομιφαίνη, οι γοναδοτροπίνες, οι GnRH αγωνιστές, η βρωμοκρυπτίνη (όταν συνυπάρχει λειτουργική υπερπρολακτιναιμία) και η δεξαμεθαζόνη (όταν συνυπάρχει υπερπλασία των επινεφριδίων).

α. Κιτρική κλομιφαίνη:

Η κιτρική κλομιφαίνη αυξάνει την έκκριση της FSH, η οποία είναι αναγκαία για την επαναφορά της κυκλικής λειτουργίας των ωοθηκών. Αν και παρατηρείται μια ταυτόχρονη και μη επιθυμητή αύξηση των επιπέδων της LH, επέρχεται ωρίμανση ωοθυλακίων και αύξηση συνεπώς, των επιπέδων της οιστραδιόλης. Όταν τα επίπεδα της οιστραδιόλης αυξηθούν σημαντικά, ενεργοποιείται ο θετικός παλίνδρομος μηχανισμός προς την κατεύθυνση του υποθαλάμου και της υπόφυσης και προκαλείται αιχμιακή αύξηση της FSH και της LH. Η ωοθυλακιορρηξία και ο σχηματισμός του ωχρού σωματίου συνοδεύονται από ελάττωση των επιπέδων της τεστοστερόνης και της ανδροστενδιόνης.

Η κλομιφαίνη χορηγείται σε ημερήσιες δόσεις των 100mg επί 5 ημέρες, από την 5η έως και την 9η ημέρα του κύκλου και συνήθως παρατηρείται ωοθυλακιορρηξία 7 ημέρες μετά τη διακοπή της χορήγησης. Η θεραπεία αυτή μπορεί να συνεχιστεί επί 5-6 κύκλους και αν δεν επιτευχθεί ωοθυλακιορρηξία, η δόση αυξάνεται μέχρι τα 200mg/ ημέρα, πάντοτε επί 5 ημέρες, για 2-3 κύκλους ακόμη. Εκτός από το προηγούμενο σχήμα, υπάρχουν και άλλα πρωτόκολλα για τη χορήγηση του φαρμάκου. Εάν δεν καταγραφεί αιχμιακή αύξηση της LH, χορηγείται ενδομυϊκώς και hCG (5.000UI), κατά τη 13η-14η ημέρα του κύκλου.

Η ωοθυλακιορρηξία διαπιστώνεται με την αύξηση της βασικής θερμοκρασίας του σώματος, με τη διαφοροποίηση της τραχηλικής βλέννας, με τη σημαντική αύξηση των επιπέδων της προγεστερόνης και τον υπερηχογραφικό έλεγχο (εικόνα 15)

Ο αριθμός των ασθενών που απαντούν στη διέγερση με κλομιφαίνη, ανέρχεται στο 70-80%, εγκυμοσύνη επιτυγχάνεται στο 40% που φτάνει στο 60-75% μετά από 6μηνη θεραπεία. Σε ποσοστό 10% συμβαίνουν πολλαπλές κυοφορίες, που τις περισσότερες φορές αφορούν δίδυμη κύηση.

Το βασικό μειονέκτημα της θεραπείας με κλομιφαίνη είναι ότι ωοθυλακιορρηξία επιτυγχάνεται μόνο κατά τους κύκλους που εφαρμόζεται η σχετική θεραπεία. Οι παρενέργειες του φαρμάκου είναι ελαφρές και παροδικές και στις συνιστώμενες δόσεις είναι ασυνήθεις. Όμως, σε μεγάλες δόσεις, εμφανίζονται δοσοεξαρτώμενες παρενέργειες, οι οποίες είναι: εξάψεις, τάση των μαστών, διάταση της κοιλιάς, κεφαλαλγία, ζάλη και κατάθλιψη.

  Εικόνα 15: Ώριμο ωοθυλάκιο έτοιμο να ραγεί, σε άτομο με PCOS που υποβλήθηκε σε θεραπεία πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας. Διακρίνεται η σκληρυντική ωοθήκη

β. Γοναδοτροπίνες

Επί αποτυχίας πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας με κλομιφαίνη, γίνεται θεραπεία με γοναδοτροπίνες. Ο μηχανισμός δράσης είναι η ωρίμανση ενός ωοθυλακίου, με επαναλαμβανόμενες δόσεις FSH και στη συνέχεια, η πρόκληση της ωοθυλακιορρηξίας με τη χορήγηση LH. Τα φάρμακα που συνήθως χρησιμοποιούνται είναι η HMG (Human Menopausal Gonadotropin, με σχέση FSH/ LH = 1:1), και η HCG (Human Chorionic Gonadotropin).

Η δόση ποικίλει από ασθενή σε ασθενή, αλλά ακόμα και μεταξύ των κύκλων (αρχίζοντας με μικρές δόσεις). Τα καλύτερα αποτελέσματα επιτυγχάνονται όταν γίνονται καθημερινοί προσδιορισμοί των οιστρογόνων στα ούρα

γ. GnRH αγωνιστές

Χορηγούνται ως φάρμακα τρίτης εκλογής, σε μη ανταπόκριση στις γοναδοτροπίνες. Δρουν ελαττώνοντας την ενδογενή έκκριση LH και αυξάνουν το ποσοστό επίτευξης εγκυμοσύνης.

3. Αντιμετώπιση υπερτρίχωσης

α. Τοπική θεραπεία με διάφορες αποτριχωτικές μεθόδους

β. Συστηματική θεραπεία: χρησιμοποιούνται τρεις ομάδες φαρμάκων, μόνες ή σε συνδυασμό:

• Κορτικοστεροειδή: πρεδνιζολόνη ή δεξαμεθαζόνη
• Αντισυλληπτικά
• Αντιανδρογόνα (οξεική κυπροτερόνη, σπιρονολακτόνη)

4. Αντιμετώπιση της αντίστασης στην ινσουλίνη

Μετά την ανάδειξη του ρόλου της αντίστασης στην ινσουλίνη στον παθογενετικό μηχανισμό του συνδρόμου, άρχισε η πειραματική χρήση φαρμάκων, τα οποία ελαττώνουν την ινσουλίνη, με αποτέλεσμα την ελάττωση και των ανδρογόνων. Μέχρι στιγμής, τα φάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί είναι τα εξής: metformin, troglitazone, diazoxide, pioglitazone, roziglitazone, με πιο συχνά χρησιμοποιούμενη τη metformin

Η μετφορμίνη είναι αντιδιαβητικό φάρμακο που φαίνεται να βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και να ελαττώνει την υπερινσουλιναιμία σε αυτές τις ασθενείς. Δρα μειώνοντας τη γλυκογονόλυση στο ήπαρ, μειώνοντας την εντερική απορρόφηση γλυκόζης και αυξάνοντας την περιφερική πρόσληψη της γλυκόζης στους μυς και τα λιποκύτταρα. Πριν τη χορήγηση του φαρμάκου, είναι σημαντικό να ελεγχθεί η λειτουργία των νεφρών και του ήπατος, ενώ αντενδείκνυται σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Η συχνότερη δόση χορήγησης είναι 500mg PO, 2 φορές την ημέρα. Οι κυριότερες παρενέργειες είναι η ναυτία, ο εμετός και η διάρροια.

Είναι σημαντικό να πληροφορήσουμε την ασθενή ότι υπάρχει αυξημένη πιθανότητα να παρατηρηθούν ωοθυλακιορρηκτικοί κύκλοι. Η μετφορμίνη έχει βρεθεί ότι αυξάνει κατά 8 φορές την πιθανότητα ωοθυλακιορρηξίας, ενώ όταν συνδυάζεται με κιτρική κλομιφαίνη, έχει παρατηρηθεί 10πλάσια αύξηση της ωοθυλακιορρηξίας.

5. Αντιμετώπιση της παχυσαρκίας και της δυσλιπιδαιμίας

Σε όλες τις ασθενείς με PCOS που είναι παχύσαρκες, ενδείκνυται η απώλεια βάρους και η άσκηση. Έχει παρατηρηθεί ότι σε παχύσαρκες ασθενείς, μετά από δίαιτα 4-12 εβδομάδων, υπάρχει μια σαφής βελτίωση των ενδοκρινικών και μεταβολικών τους παραμέτρων. Υπάρχει αύξηση στο διπλάσιο στα επίπεδα της SHBG και ελάττωση των επιπέδων της ελεύθερης τεστοστερόνης. Επίσης, υπάρχει ελάττωση των επιπέδων ινσουλίνης και IGF-1 ορού. Η απώλεια βάρους σε αυτές τις ασθενείς συνδέεται και με μείωση της υπερτρίχωσης, καθώς και με επανεμφάνιση ωοθυλακιορρηξίας στο 30% αυτών. Σε ασθενείς με δυσανοχή στη γλυκόζη ενδείκνυται δίαιτα διαβητικού, κατόπιν συμβουλής ενός διαιτολόγου. Σε ασθενείς με PCOS και παχυσαρκία, προτείνεται μια υποθερμιδική δίαιτα για απώλεια βάρους. Σε ασθενείς με διαταραχές του λιπιδαιμικού προφίλ, συνιστάται δίαιτα χαμηλή σε λιπαρά.

Η άσκηση μέτριας έντασης φαίνεται να αυξάνει την IGF-BP1 και να μειώνει κατά 20% τον IGF-1. Συνεπώς, συνιστάται σε αυτές τις ασθενείς, άσκηση μέτριας έντασης, εκτός και αν υπάρχουν αντενδείξεις για έντονη φυσική δραστηριότητα.

Χειρουργική αντιμετώπιση

Η χειρουργική αντιμετώπιση συνίσταται στη σφηνοειδή εκτομή των ωοθηκών, η οποία έχει ως συνέπεια την απότομη ελάττωση της έκκρισης ανδρογόνων (και οιστρογόνων) και κατά συνέπεια την ελάττωση της παλίνδρομης ανάδρασης στον υποθάλαμο. Έχει υποτεθεί ότι τρεις παράγοντες παίζουν ρόλο:

1. Αύξηση της αιμάτωσης της ωοθήκης, συνεπεία της διαδικασίας της επούλωσης, πράγμα που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της προγεστερόνης και της FSH στα ωοθυλάκια.
2. Τοπική ελάττωση των ανδρογόνων, που προκαλεί μείωση της ανασταλτικής τους δράσης στην ωρίμανση του ωοθυλακίου.
3. Ελάττωση της ινχιμπίνης των ωοθηκών, που επιτρέπει την αυξημένη έκκριση FSH, πράγμα που έχει ως συνέπεια την επάνοδο στο φυσιολογικό της σχέσης LH/ FSH, που είναι απαραίτητη για την ωρίμανση των ωοθυλακίων.

Πάντως η σφηνοειδής εκτομή των ωοθηκών σήμερα εκτελείται σπανίως. Αυτό οφείλεται, τόσο στη χρήση αποτελεσματικών φαρμάκων για πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας όσο και στις συνέπειες της εγχείρησης, που συχνά προκαλεί δημιουργία περιωοθηκικών και περισαλπιγγικών συμφύσεων, προσθέτοντας ακόμα έναν παράγοντα στο ήδη υπάρχον πρόβλημα. Αντί αυτής, επιλέγεται η καυτηρίαση των ανώριμων ωοθυλακίων με λαπαροσκοπική ηλεκτροπηξία ή με CO2 laser.

Νεότερα δεδομένα

• Συσχέτιση της ηλικίας με τα εργαστηριακά ευρήματα που χαρακτηρίζουν το PCOS: σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας (17-42 ετών) με φυσιολογικές γοναδοτροπίνες, χωρίς ωοθυλακιορρηξία και με στειρότητα, η αύξηση της ηλικίας σχετίζεται με μείωση των επιπέδων LH, ινχιμπίνης Β και ανδρογόνων και με μικρότερο αριθμό ωοθυλακίων. Αν και κατά την αναπαραγωγική ηλικία, οι παρατηρούμενες διαφοροποιήσεις είναι σχετικά μικρές, με την αύξηση της ηλικίας, οι διαφορές αυτές μπορεί να επηρεάσουν την παρατηρούμενη επίπτωση PCOS. (Billi H, Laven J, Imani B, Eijkemans MJ, Fauser BC European Journal of Endocrinology 2001;145:749-755)
• Η ωοθηκική λειτουργία στη διάρκεια του θηλασμού, σε γυναίκες με PCOS: οι θηλάζουσες μητέρες με PCOS είχαν υψηλότερη συχνότητα παλμικής έκκρισης LH, υψηλότερα επίπεδα ανδροστενδιόνης και διογκωμένες ωοθήκες, σε σχέση με θηλάζουσες μητέρες χωρίς PCOS. Οι διογκωμένες ωοθήκες, ταυτόχρονα με τα υψηλότερα επίπεδα ανδροστενδιόνης οδηγούν στο συμπέρασμα ότι το PCOS είναι μια πρωτοπαθής βλάβη των ωοθηκών, όμως είναι δύσκολο να καθοριστεί αν η αύξηση της συχνότητας παλμικής έκκρισης LH είναι πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής εξαιτίας της δυσλειτουργίας των ωοθηκών (Sir-Petermann T, Devoto L, Maliqueo M, Peirano P, Recabarren SE, Wildt L Human Reproduction 2001; 16:1603-1610)
• Ο κίνδυνος καρδιαγγειακών παθήσεων σε έφηβες και νεαρές ενήλικες, παχύσαρκες με PCOS: στις γυναίκες με PCOS βρέθηκαν υψηλότερες τιμές γλυκόζης, ολικής χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, LDL και Apo-B. Επίσης υπήρχαν αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης και δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη στις έφηβες, με τάση αύξησης με την πάροδο της ηλικίας, σε σχέση με γυναίκες χωρίς PCOS. Φαίνεται πως οι νεαρές, παχύσαρκες γυναίκες με PCOS διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων στην ενήλικη ζωή (Macut D, Micic D, Cvijovic G et al Journal of Pediatric Endocrinology Metab. 2001;14(suppl 5):1353-1359, discussion 1365)
• PCOS σε γυναίκες με υπερτρίχωση και φυσιολογική έμμηνο ρύση: με βάση μετρήσεις του βασικού ορμονικού προφίλ, την απάντηση σε GnRH αγωνιστές και τη μορφολογία των ωοθηκών υπερηχογραφικά, βρέθηκε ότι ένα σημαντικό ποσοστό γυναικών διαγιγνώσκονται με ιδιοπαθή υπερτρίχωση, ενώ στην πραγματικότητα έχουν ήπιες μορφές PCOS και ήπιες μεταβολικές διαταραχές (Carmina E, Lobo RA American Journal of Medicine 2001;111:602-606)
• Η συγκέντρωση λεπτίνης σε γυναίκες με υπερτρίχωση και PCOS ή με ιδιοπαθή υπερτρίχωση: η επίδραση στην LH και η συσχέτιση με ορμονικές, μεταβολικές και ανθρωπομετρικές μετρήσεις: η συγκέντρωση λεπτίνης είναι υψηλότερη σε παχύσαρκες γυναίκες με PCOS ή με ιδιοπαθή υπερτρίχωση, σε σχέση με λεπτόσωμες γυναίκες με PCOS ή με ιδιοπαθή υπερτρίχωση. Οι υψηλές συγκεντρώσεις λεπτίνης επιδρούν αρνητικά στη φυσιολογική έκκριση της LH σε παχύσαρκες γυναίκες με PCOS και αυτό πιθανώς οφείλεται στην αντίσταση στη λεπτίνη. Σε γυναίκες με ιδιοπαθή υπερτρίχωση, οι συγκεντρώσεις της LH είναι φυσιολογικές και αυτό ίσως οφείλεται στη φυσιολογική παλμική έκκριση GnRH. Είναι απαραίτητο να γίνουν περισσότερες έρευνες για να αναζητηθεί η σχέση της λεπτίνης στη ρύθμιση της έκκρισης LH. (Spritzer PM, Poy M, Wiltgen D, Mylius LS, Capp E Human Reproduction 2001;16:1340-1346)

Βιβλιογραφία

1. Berne RM, Levy MN “Αρχές Φυσιολογίας” Πανεπιστημιακές εκδόσεις Κρήτης, 1996
2. Du Vivier A. “Δερματολογία στην πράξη” Επιστημονικές εκδόσεις Παρισιάνου, 1997
3. Fischbach F “Εγχειρίδιο Εργαστηριακών Εξετάσεων” Ιατρικές εκδόσεις Πασχαλίδη, 1999
4. Fox SI “Human Physiology” WCB McGraw-Hill, 1999
5. Govan, Hart, Callander “Γυναικολογία” Εκδόσεις Δημήτρης Γιαννακόπουλος, 1993
6. Junqueira LC, Carneiro J, Kelley RO “Βασική Ιστολογία” Ιατρικές εκδόσεις Πασχαλίδη, 1991
7. Καλογερόπουλος Α “Γυναικολογία” University studio press Θεσσαλονίκη, 1996
8. Kumar, Cortran, Robbins “Basic Pathology” W.B. Saunders Company, 1997
9. Μιχαλάς Σ.Π. “Επίτομη Μαιευτική και Γυναικολογία” Επιστημονικές εκδόσεις Παρισιάνου, 2000
10. Μπατρίνος Μ “Σύγχρονη Ενδοκρινολογία” Ιατρικές εκδόσεις Πασχαλίδη, 1999
11. Mukhtar IK “Polycystic Ovarian Syndrome” www.emedicine.com/med/topic2173.htm
12. Nestler JE, Jakubowicz, Evans WS “Effects of metformin on spontaneous and clomiphene induced ovulation in the polycystic ovary syndrome, New England Journal of Medicine 1998, Jun25; 338 (26): 1876-80
13. Olatunbosun S “Insulin Resistance” www.emedicine.com/med/topic1173.htm
14. Stein HJ “Εσωτερική Παθολογία” Ιατρικές εκδόσεις Πασχαλίδη, 1998
15. Θεοχαρίδης Θ.Κ. “Φαρμακολογία” Ιατρικές εκδόσεις Λίτσας, 1997
16. Wynn RM “Obstetrics and Gynecology” Lea and Ferbiger, Philadelphia, 1992