ΥΣΤΕΡΟΣΚΟΠΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΛΑΜΒΑΝΟΥΝ ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Μ.Η. Πασχόπουλος, Λέκτορας Μαιευτικής και Γυναικολογίας, Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Εισαγωγή-Ιστορικά στοιχεία Ο καρκίνος του μαστού είναι ο συχνότερος καρκίνος στις γυναίκες στις περισσότερες ανεπτυγμένες χώρες του κόσμου και αποτελεί την κυριότερη αιτία θανάτου στις γυναίκες ηλικίας 35-54 χρονών. Από παλιά έχει παρατηρηθεί ότι ο καρκίνος του μαστού είναι ορμονοεξαρτώμενος και ότι η δυνατότητα ανταπόκρισης των καρκινικών κυττάρων στο ορμονικό ερέθισμα εξαρτάται από τον αριθμό και την κατάσταση των υποδοχέων που διαθέτουν για κάθε ορμόνη. Το 1927 ο Murray και οι συνεργάτες του παρατήρησαν ότι η μεταμόσχευση ωοθηκών σε αρσενικά τρωκτικά προκαλεί καρκίνο του μαστού τους. Έτσι αποδείχθηκε ότι οι ωοθήκες έχουν σημαντικό ρόλο στη δημιουργία όγκων. Επιδημιολογικές μελέτες επίσης απέδειξαν ότι οι γυναικείες ορμόνες συνδυάζονται με δημιουργία όγκων και ακόμη ότι η ωοθηκεκτομία 10-15 έτη πριν την εμμηνόπαυση μειώνουν τον κίνδυνο για εμφάνιση καρκίνου του μαστού. Γνωρίζουμε επίσης ότι ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση καρκίνου του μαστού είναι η έκθεση της γυναίκας σε υψηλά επίπεδα οιστρογόνων είτε ενδογενή ως σε περιπτώσεις ανδροειδούς παχυσαρκίας, πρώιμης εμμηναρχής και όψιμης εμμηνόπαυσης, είτε εξωγενή με χορήγηση υψηλών δόσεων οιστρογόνων, ως στη χρήση αντισυλληπτικών για μακρύ χρονικό διάστημα. Καθίσταται εμφανές ότι η χορήγηση ορμονοθεραπείας -αντιοιστρογόνων- έχει ευεργετικά αποτελέσματα σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού και θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς. Σήμερα η ταμοξιφαίνη αποτελεί ενδοκρινική θεραπεία επιλογής για καρκίνο μαστού σε 110 χώρες και την χρησιμοποίησαν εκατομμύρια γυναίκες. Η ταμοξιφαίνη (triphenylethylene) κατασκευάστηκε το 1966. Το 1966 επίσης o Toff και Forski περιέγραψαν τον οιστρογονικό υποδοχέα (ER) σε καρκίνο μαστού. Η ταμοξιφαίνη δρα δεσμεύοντας τον οιστρογονικό υποδοχέα ( ER ). To 1969 η ταμοξιφαίνη δόθηκε για μεταστατικό καρκίνο μαστού στο Christie Hospital του Manchester (UK). Λόγω των ενθαρρυντικών αποτελεσμάτων το 1971 η ταμοξιφαίνη χρησιμοποιήθηκε για παρηγορητική θεραπεία σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με προχωρημένο στάδιο καρκίνου μαστού. Η επιτυχία της θεραπείας να προλαμβάνει την εξέλιξη των μεταστάσεων και η χαμηλή τοξικότητα οδήγησε στη χρησιμοποίηση το 1986 της ταμοξιφαίνης ως επικουρική θεραπεία σε πρώιμα στάδια καρκίνου μαστού. Επίσης προλαμβάνει τις πρώτες μεταστάσεις σε πρώιμα στάδια του καρκίνου. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα του “Early Breast Cancer Trialistal Collaborative Group” που δημοσιεύθηκαν το 1992 η θεραπεία με ταμοξιφαίνη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μειώνει τη θνησιμότητα κατά 17%, τον κίνδυνο υποτροπής του καρκίνου του μαστού κατά 25%, και τον κίνδυνο δημιουργίας καρκίνου στον άλλο μαστό κατά 39%. Σήμερα συνιστάται θεραπεία για τουλάχιστον 5 χρόνια. Πρόληψη Η ταμοξιφαίνη ως χημειοπροφύλαξη είναι πολύ σημαντική, μειώνοντας κατά το ήμισυ τον κίνδυνο δημιουργίας καρκίνου του μαστού. Η οιστρογονική δράση της όμως στο ενδομήτριο και στη μήτρα απαιτεί συστηματοποιημένο έλεγχο του ενδομητρίου. Φαρμακολογία Η ταμοξιφαίνη συμπεριφέρεται σε ορισμένους ιστούς, όπως το ενδομήτριο, ως οιστρογόνο και σε άλλους όπως ο μαστός ως αντιοιστρογόνο. Η προφυλακτική δράση της ταμοξιφαίνης σε υγιείς γυναίκες με υψηλό κίνδυνο καρκίνου του μαστού αποδεικνύεται από την ικανότητα διατήρησης της οστικής πυκνότητας σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, τη μείωση των επιπέδων της χοληστερόλης και των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεινών. Eνδομήτριες αλλαγές σε γυναίκες υπό ταμοξιφαίνη Περίπου 30% των γυναικών σε θεραπεία με ταμοξιφαίνη έχουν γυναικολογικά συμπτώματα και μεταβολές του ενδομητρίου, του ενδοτραχήλου αλλά και του κολπικού βλεννογόνου. Οι μεταβολές του γεννητικού συστήματος που εμφανίζονται συνήθως είναι εκτεταμένη γεροντική ατροφία του επιθηλίου του κόλπου, εμφάνιση αδενοκυστικών ή και με ινώδη στοιχεία ενδομητρικών πολυπόδων και τέλος έχει αναφερθεί και εμφάνιση καρκινώματος του ενδομητρίου. Τα συμπτώματα που εμφανίζονται είναι η ξηρότητα του κόλπου, δυσπαρεύνια και η άτυπη ενδομήτρια αιμορραγία. Οι μακροχρόνιες θεραπείες με ταμοξιφαίνη πάντως επιφέρουν αλλαγές στο ενδομήτριο κυρίως ασυμπτωματικές και οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτή τη θεραπεία έχουν αυξημένο κίνδυνο δημιουργίας ενδομητρικών πολυπόδων καθώς και υπερπλασίας του ενδομητρίου. Στις περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος κυριαρχεί η εντύπωση ότι παρουσιάσθηκαν σε ασθενείς πριν τη λήψη της θεραπείας ή σχετίζονται με άλλους παράγοντες κινδύνου όπως η παχυσαρκία ή η λήψη θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης. Σήμερα γνωρίζουμε ότι ο σχετικός κίνδυνος αδενοκαρκινώματος του ενδομητρίου σε λήψη ταμοξιφαίνης είναι 2-3/1000 γυναίκες. Αυτό οδήγησε στον προβληματισμό σχετικά με την ασφάλεια λήψης ταμοξιφαίνης για μακρύ χρονικό διάστημα. Ιδιαίτερα δε πρέπει να προβληματισθούμε για τους μεγάλους αριθμούς υγιών γυναικών που λαμβάνουν αντι-οιστρογόνα για πρόληψη καρκίνου του μαστού. ΜΕΘΟΔΟΣ ΕΛΕΓΧΟΥ Oι περισσότεροι ενδομητρικοί πολύποδες και οι “υπερπλαστικές” αλλοιώσεις σε γυναίκες υπό θεραπεία ταμοξιφαίνης χαρακτηρίζονται ως προκαρκινωματώδεις αλλοιώσεις. Λόγω όμως του χαμηλού κινδύνου μετεξέλιξης σε αδενοκαρκίνωμα και της αναγνωρισμένης προφυλακτικής δράσης του φαρμάκου τα προγράμματα ελέγχου προσανατολίσθηκαν στις μεθόδους πρόληψης και ελέγχου αυτών των αλλοιώσεων. Η νέα γενιά αντι-οιστρογόνων με κύριο εκπρόσωπο τη ραλοξιφαίνη (selective oestrogen receptor modulators SERMS- II) έχουν μικρότερη “proliferative” επίδραση στο ενδομήτριο απ’ ότι η ταμοξιφαίνη. Ο προστατευτικός τους ρόλος όμως στον καρκίνο του μαστού ακόμα ερευνάται αν και υπόσχεται αρκετά καλά αποτελέσματα. (Πίνακας Ι) Στο παρελθόν οι αλλοιώσεις που προκαλεί η ταμοξιφαίνη ελεγχόταν με τη διακολπική υπερηχογραφία. Την τελευταία τριετία, τη διακολπική υπερηχογραφία μπορεί να αντικαταστήσει η διακολπική υδροϋπερηχογραφία (SIS) και ακολουθεί ως μέθοδος ελέγχου η υστεροσκόπηση, όπου πλεονεκτεί της υπερηχογραφίας λόγω της καλύτερης απεικόνισης των ενδομητρικών αλλοιώσεων και της δυνατότητας που παρέχει για λήψη ενδομήτριων βιοψιών υπό άμεσο οπτικό έλεγχο. ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ ΡΑΛΟΞΙΦΑΙΝΗ Οιστρογονική δράση Οιστρογονική δράση Καρδιαγγειακό Οστά Μήτρα Καρδιαγγειακό Οστά Αντι-οιστρογονική δράση Αντι-οιστρογονική δράση Μήτρα Μαστός Μήτρα            ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΚΕΣ, ΥΣΤΕΡΟΣΚΟΠΙΚΕΣ ΚΑΙ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΙΚΟΝΕΣ Υπάρχουν υπερηχογραφικές και υστεροσκοπικές εικόνες, εκτός των ιστολογικών που είναι παθογνωμονικές για ενδομήτριες αλλοιώσεις “τύπου ταμοξιφαίνης”. Η υστεροσκόπηση πλεονεκτεί της υπερηχογραφίας λόγω του ότι ο άμεσος οπτικός έλεγχος της ενδομητρικής κοιλότητας παρέχει καλύτερα αποτελέσματα διαφοροδιάγνωσης των αλλοιώσεων. ΨΕΥΔΟΠΟΛΥΠΟΕΙΔΕΣ ΑΔΕΝΟΚΥΣΤΙΚΟ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟ Υπερηχογραφική εικόνα Στο 75% των γυναικών υπό θεραπεία ταμοξιφαίνης εμφανίζεται ανώμαλη πάχυνση του ενδομητρίου και εμφάνιση “druyere cheese”. Στις περισσότερες περιπτώσεις μόνο η υστεροσκόπηση και η διακολπική υπερηχογραφία μπορούν να διαφοροδιαγνώσουν μεταξύ δύο τυπικών ενδομητρικών αλλοιώσεων από ταμοξιφαίνη όπως το ψευδοπολυποειδές αδενοκυστικό ενδομήτριο και ο αδενοκυστικός πολύποδας Υστεροσκοπική εικόνα Χαρακτηριστικά Ελαφρώς λευκωπό ενδομήτριο Υπεραγγείωση ενδομήτριου στρώματος Εξωφυτικά μορφώματα Κυστικά διευρυσμένοι αδένες σε έδαφος ατροφικού ενδομητρίου Ιστολογική εικόνα Χαρακτηριστικά Περιαδενική στρωματική συμπύκνωση (condensation) Eπιθηλιακή μετάπλαση Proliferative activity Διαφόρου βαθμού κυτταρική ατυπία 2. ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΚΟΣ ΠΟΛΥΠΟΔΑΣ (Tamoxifen polyp) Υπερηχογραφική εικόνα Xαρακτηριστικά Ο αδενοκυστικός ιστός (πολύποδας) επιπλέει στον φυσιολογικό ορρό κατά τη διάρκεια της υδροϋπερηχογραφίας (SIS). Το ενδομήτριο που περιβάλλει τον πολύποδα δεν είναι πεπαχυσμένο και ανώμαλο. Ιστολογική εικόνα Χαρακτηριστικά Περιαδενική πύκνωση του στρώματος. Proliferative δράση στα επιθηλιακά και στα κύτταρα του στρώματος. Επιθηλιακή μετάπλαση. Τα τρία αυτά χαρακτηριστικά είναι απίθανο να συνυπάρχουν σε ασθενείς που δε λαμβάνουν ταμοξιφαίνη. Η πλειονότητα των ενδομητρικών πολυπόδων απαιτούν περιβάλλον απλής ενδομητρικής υπερπλασίας, πολλές φορές όμως το ενδομήτριο μπορεί να είναι ατροφικό. Υστεροσκοπική εικόνα Χαρακτηριστικά Ενδομητρικός πολύποδας (συμπαγής ή κυστικός): (tamoxifen polyp), Μισχωτός ή με ευρεία βάση. Υπεραγγείωση Συνυπάρχουσες κυστικές διευρύνσεις Λευκωπά στίγματα (εναπόθεση λιπιδίων) Υγρό κυστικών διευρύνσεων (αρνητικό για κακοήθεια σε κυτταρολογική εκτίμηση) Mε μεγέθυνση 20χ μέσα σ’αυτόν τον πολύποδα μπορούμε να δούμε άτυπες αλλαγές. Αυτός ο πολύποδας ταξινομείται ως polyp-cancer. Το ενδομήτριο μπορεί να είναι ατροφικό ή υπερπλαστικό. Η διαγνωστική υπεροχή της υστεροσκόπησης φαίνεται κυρίως στις ενδομήτριες αλλαγές που υφίσταται το ενδομήτριο σε γυναίκες υπό θεραπεία ταμοξιφαίνης. Σ’ αυτές τις ασθενείς ο διακολπικός υπέρηχος διαγιγνώσκει ένα πεπαχυσμένο ενδομήτριο με κυστικές περιοχές (εικόνα “γραβιέρας” ). Ακολούθως η υστεροσκόπηση αποδεικνύει την τυπική εικόνα της “ κυστικής ατροφίας” που προκαλεί η χρήση των αντι-οιστρογόνων: ένα λεπτό στρώμα ατροφικού ενδομητρίου με υπερκείμενες κυστικές διευρύνσεις του στρώματος που οδηγούν στο σχηματισμό των “ ψευδοπολυποειδών” αλλοιώσεων. Όταν η ενδομήτρια πίεση μειώνεται κατά τη διάρκεια της υστεροσκόπησης αυτές οι κυστικές διευρύνσεις προεξέχουν εντός της ενδομήτριας κοιλότητας και δημιουργούν την εικόνα του υπερπλαστικού ενδομητρίου που αναγνωρίζεται αρχικά υπερηχογραφικά. Χρησιμοποιώντας την υστεροσκόπηση ύποπτα ευρήματα σε διάγνωση με υπερήχους ή με άλλες τεχνικές, διαγιγνώσκονται σωστά και αποφεύγονται επανειλλημένες διαγνωστικές αποξέσεις ή η υστερεκτομία. ΕΛΕΓΧΟΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ ΣΕ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗΣ Για ασυμπτωματικές γυναίκες οι διαγνωστικές μέθοδοι ελέγχου του ενδομητρίου είναι οι παρακάτω: Διαγνωστική απόξεση ? TVS SIS ( saline infusion sonography ) MRI Υστεροσκόπηση Σε συμπτωματικές ασθενείς (AUB) ο αποκλεισμός της κακοήθειας πρέπει να γίνει οπωσδήποτε, σε αυτές τις περιπτώσεις η υστεροσκόπηση και η κατευθυνόμενη ενδομήτρια βιοψία, κατά προτίμηση με χρήση ηλεκτροτόμου (resection) είναι o καλύτερος και ασφαλέστερος τρόπος προσέγγισης. (Πίνακας ΙΙ) ΠΙΝΑΚΑΣ ΙΙ: ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ ΚΑΙ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟ, ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Έλεγχος μήτρας προ θεραπείας TVS Πάχος ενδομητρίου > 5 mm: Υστεροσκόπηση ή SIS Μετεμμηνοπαυσιακή Αιμορραγία Υστεροσκόπηση SIS Iστολογική διάγνωση Υπό θεραπεία 2-3 έτη Ανά έτος TVS μήτρας >5 mm: Υστεροσκόπηση Υπό θεραπεία 2-3 έτη Ανά έτος TVS μήτρας >5 mm: SIS ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Σε γυναίκες με υστεροσκοπικά φυσιολογική μήτρα ( κενή ενδομήτρια κοιλότητα και ατροφικό ενδομήτριο ) είναι σπάνιο να βρεθεί άτυπη υπερπλασία ενδομητρίου ή καρκίνος στα πρώτα 2-3 χρόνια της θεραπείας. Το 1997 σε ανάλογο συνέδριο στις Βρυξέλλες συμφωνήθηκε ότι ο επανέλεγχος σε αυτές τις ασθενείς γίνεται κάθε χρόνο μετά από τα πρώτα 2-3 χρόνια θεραπείας λόγω της δράσης“ cumulative” δόσεων. ( Πίνακας ΙΙ ) Η διακολπική υπερηχογραφία αποτελεί ικανοποιητική μέθοδος ελέγχου και για την μήτρα αλλά και για τις ωοθήκες. Δεν είναι ασύνηθες φαινόμενο σε περιπτώσεις καρκίνου μαστού η παρουσία ωοθηκικών κύστεων επαγόμενων από την ταμοξιφαίνη. Όριο περαιτέρω εξέτασης το πάχος του ενδομητρίου που πρέπει να είναι μεγαλύτερο από 5 mm . ( Πίνακας ΙΙ ). Ατυχώς το ανώμαλο πάχος του ενδομητρίου σε ασθενείς υπό ταμοξιφαίνη συναντάται σε περισσότερες από το 80% των ασυμπτωματικών ασθενών. Το αυξημένο πάχος του ενδομητρίου στη διακολπική υπερηχογραφία οφείλεται στην κυστική διεύρυνση των αδένων, στο οίδημα του στρώματος και στο οίδημα και την υπερπλασία του παρακείμενου ενδομητρίου. Η θετική προγνωστική αξία του διακολπικού υπερηχογραφήματος είναι όμως χαμηλή. Σε αυτές τις περιπτώσεις για να έχουμε διάγνωση πρέπει να προχωρήσουμε με υδροϋπερηχογραφία (SIS), Doppler (αν και αμφισβητείται ) και υστεροσκόπηση. Από όλες όμως αυτές τις μεθόδους η υστεροσκόπηση μαζί με την υστεροσκοπικά κατευθυνόμενη βιοψία αποτελεί την καλύτερη διαγνωστική προσέγγιση αυτών των αλλοιώσεων και κυρίως για τον διαχωρισμό μεταξύ καλοήθων και κακοήθων αλλοιώσεων. References Mc Elrath T, Anderson P, Fields A, Somma L, Gross S, Runowicz C. Saline infusion sonography: a diagnostic and therapeutic intervention for patients on tamoxifen. Obstet Gynecol 2000; 95: S53-S54. Zarbo G, Caruso G, Zammiti M, Caruso S, Zarbo R. The effects of tamoxifen therapy on the endometrium. Eur J Gynecol Oncol 2000; 21: 86-88. Goncalves MA, Goncalves WJ, Matias MM, Nazario AC, de Lima GR, Baracat EC. Hysteroscopic evaluation of the endometrium of post-menopausal patients with breast cancer before and after tamoxifen use. Int J Gynaecol Obstet 1999; 66: 273-279. Mourits MJ, Van der Zee AG, Willemse PH, Ten Hoor KA, Hollema H, De Vries EG. Discrepancy between ultrasonography and hysteroscopy and histology of endometrium in postmenopausal breast cancer patients using tamoxifen. Gynecol Oncol 1999; 73: 21-26. Timmerman D, Deprest J, Bourne T, Van den Berghe I, Collins WP, Vergote I. A randomized trial on the use of ultrasonography or office hysteroscopy for endometrial assessment in postmenopausal patients with breast cancer who were treated with tamoxifen. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 62-70